РОЗУЛИП ПЛЮС 0,01/0,01 N30 КАПС

Лекарственная форма

Капсулалар, 10 мг/10 мг



Капсулы, 10 мг/10 мг

Состав

Бір 10 мг/10 мг капсуланың құрамында

белсенді заттар:

• 10 мг розувастатин (10
• 68 мг мырыш розувастатиніне баламалы)
• 10 мг эзетимиб
• қосымша заттар: кремнийлі микрокристалды целлюлоза (микрокристалды целлюлоза
• сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы)
• сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы
• магний стеараты
• повидон
• натрий кроскармеллозасы
• микрокристалды целлюлоза
• маннитол
• натрий лаурилсульфаты
• орын басу дәрежесі төмен гидроксипропилцеллюза
  
  
  
  Одна капсула 10 мг/10 мг содержит
  
  активные вещества: розувастатина 10 мг (эквивалентно 10
• 68 мг розувастатина цинка)
• эзетимиба 10мг
• вспомогательные вещества: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая
• кремния диоксид коллоидный безводный)
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат
• повидон
• натрия кроскармеллоза
• целлюлоза микрокристаллическая
• маннитол
• натрия лаурилсульфат
• гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения

Побочные действия

Розувастатинді қабылдағанда байқалатын жағымсыз реакциялар әдетте өтпелі және ауырлығы аз ғана болады.

Жиі (>1/100 <1/10 дейін)

- қант диабеті1,2

- бас ауыруы2,3, бас айналуы2

- іш қатуы2, жүрек айнуы2, іш ауыруы2,3, диарея3, метеоризм3

- миалгия2,3

- астения2, қажу3

- АЛТ және/немесе АСТ жоғарылауы3

Жиі емес (>1/1000 <1/100 дейін)

- тәбеттің төмендеуі3

- парестезия3

- құйылулар3, артериялық гипотензия3

- жөтел

- диспепсия3, гастроэзофагеальді рефлюксті ауру3, жүрек айнуы3, ауыздың құрғауы3, гастрит3

- терінің қышуы2,3 тері бөртпесі2,3, есекжем2,3

- артралгия3, бұлшықет түйілуі3, мойын ауыруы3, арқа ауыруы4, бұлшықет әлсіздігі3, қол-аяқтың ауыруы4

- кеуде қуысының ауыруы3, ауыру3, астения3, шеткері ісіну3

- АЛТ және/немесе АСТ жоғарылауы3, қанның КФК жоғарылауы3, γ-глутамил-трансферазаның жоғарылауы3, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің ауытқуы3

Сирек (1/10,000 <1/1000 дейін)

- тромбоцитопения2

- аса жоғары сезімталдық реакциясы, ангионевроздық ісінуді2 қоса

- панкреатит2

- бауыр трансаминазаларының жоғарылауы2

- миозитті қоса миопатия2, рабдомиолиз2, жегі тәрізді синдром2, бұлшықет үзілуі2

Өте сирек (<1/10000)

- полинейропатия2, естен айрылу2

- сарғаю2, гепатит2

- артралгия2

- гематурия2

- гинекомастия2

Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес)

- тромбоцитопения3

- жоғары сезімталдық (оның ішінде тері бөртпесі, есекжем, анафилаксия және Квинке ісінуі)3

- депрессия2,3

- шеткері нейропатия2, ұйқының бұзылуы (оның ішінде ұйқысыздық және түнгі қорқынышты түстер)2, бас айналуы3, парестезия3

- жөтел2, ентігу2,3

- диарея2 , панкреатит3, іш қатуы3

- гепатит3 , холелитиаз3, холецистит3

- Стивенс-Джонсон синдромы2, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS)2, көп формалы эритема5

- иммунға байланысты некроздалатын миопатия2, кейде олардың үзілуімен сіңірлердің зақымдануы2, артралгия3, миалгия3, миопатия және рабдомиолиз3

- ісіну2, астения3

1 Розувастатинді қабылдағанда қант диабеті жағдайының жиілігі қауіп факторының болуына немесе болмауына тәуелді (ашқарынға глюкоза деңгейі ≥ 5,6 ммоль/л, дене салмағының индексі >30 кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, анамнезінде артериялық гипертензия).

2 Клиникалық зерттеулерден және ауқымды тіркеуден кейінгі қолданудан алынған деректерге негізделген розувастатиннің жағымсыз реакцияларының бейіні.

3 Эзетимибтің клиникалық зерттеулері барысында (монотерапия ретінде немесе статинмен бірге қолданған кезде) немесе эзетимибті тіркеуден кейінгі кезеңде монотерапия ретінде немесе статинмен бірге қолданғанда байқалған жағымсыз реациялар. Эзетимибті қабылдаған пациенттерде (n=2396), және плацебо қабылдауға қарағанда (n=1159) көбірек жиілікпен байқалған жағымсыз реациялар.

4 Эзетимиб пен статинді (n=11308) қабылдаған пациенттерде, және тек қана статинді (n=9361) қабылдауға қарағанда көбірек жиілікпен байқалған жағымсыз реациялар. Тіркеуден кейінгі кезең:

• эзетимибті монотерапия ретінде немесе статинмен біріктіріп қолданған кезде байқалған қосымша жағымсыз реакциялар

ГМГ-КоА-редуктазаның басқа да тежегіштерін қолданған кездегідей, дәрілерге жағымсыз реакциялар жиілігі дозаға байланысты сипатқа ие.

Розувастатиннің бүйрекке әсері

Розувастатин қабылдаған пациенттерде экспресс-тәсілмен анықталатын, көптеген жағдайда шығу тегі бойынша өзекшелік болатын протеинурия байқалды.Несептегі ақуыздың өзгеруі оның толық болмауы немесе ++ дейін аздаған немесе одан жоғары мөлшері 10 мг немесе 20 мг дозамен емделу кезінде 1% пациенттерде байқалды.Толық болмауынан аздап жоғарылауы немесе + дейін аздаған мөлшері 20 мг дозаны қабылдағанда байқалды.Көптеген жағдайларда үнемі емдеуде протеинурия азаяды немесе жоғалады.Протеинурия мен жедел немесе үдемелі бүйрек жеткіліксіздігі арасында өзара байланыс жоқ.Розувастатин қабылдаған кейбір пациенттерде, сирек жағдайларда гематурия анықталды.Клиникалық зерттеу деректері бұл құбылыстың жиілігі төмен екенін көрсетеді.

Розувастатиннің қаңқа бұлшықеттеріне әсері

Қаңқа бұлшықеті тарапынан жағымсыз әсерлер, мысалы, миалгия, миопатия (миозитті қоса) және, сирек жағдайларда рабдомиолиз розувастатинді әртүрлі дозада, әсіресе жиі, 20 мг-ден асатын дозаларда қабылдаған пациенттерде байқалды.

Препаратты қабылдайтын кейбір пациенттерде КФК концентрациясының дозаға байланысты жоғарылауы байқалды.Көп жағдайларда осы көрініс жеңіл, симптомсыз және қайтымды сипатқа ие.

КФК-ның қан сарысуындағы жоғары концентрациясында (ҚЖШ-мен салыстырғанда 5 еседен аса) розувастатинмен емді тоқтату керек.

Розувастатиннің бауырға әсері

ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерін қабылдаған жағдайдағыдай, розувастатин қабылдаған пациенттердің аздаған бөлігінде қан сарысуында трансаминазалар деңгейінің дозаға тәуелді жоғарылауы байқалды, олар көп жағдайларда жеңіл, симптомсыз және қайтымды сипатқа ие болды.

Кейбір статиндермен емдеу аясында келесі жағымсыз құбылыстар тіркелген:

• жыныс функциясының бұзылуы
• негізінен статиндермен ұзақ уақыт емдеуде өкпенің интерстициальді ауруларының өте сирек жағдайлары тіркелген

Рабдомиолиздің, бүйрек функциясының айқын бұзылуы және бауыр тарапынан елеулі бұзылулардың (негізінен трансаминаза концентрациясының жоғарылауымен көрсетілген) даму жиілігі препаратты 40 мг дозада қолданғанда жоғары.
Зертханалық көрсеткіштер

Сарысу трансаминазаларының жоғарылау эпизодтары (АЛТ және/немесе АСТ ≥ 3 ҚЖШ) эзетимиб пен статинді біріктіріп қолданғанда әдетте симптомсыз болды, холестазбен астасқан емес және трансаминаза мәндері емді аяқтағаннан кейін немесе жалғасқан ем аясында бастапқы деңгейге оралды.

Эзетимибті монотерапия ретінде немесе статинмен біріктіріп қабылдау миопатия немесе рабдомиолиз жиілігінің жоғарылауымен астасқан жоқ.
Балалар мен жасөспірімдер

18 жасқа толмаған пациенттерде Розулип Плюс препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.


Неблагоприятные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть.

Часто (от >1/100 до <1/10)

- сахарный диабет1,2

- головная боль2,4, головокружение2

- запор2, тошнота2, боль в животе2,3, диарея3, метеоризм3

- миалгия2,4

- астения2, утомляемость3

- повышение АЛТ и/или АСТ4

Нечасто (от >1/1000 до <1/100)

- снижение аппетита3

- парестезия4

- приливы3,артериальная гипотензия3

- кашель

- диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3, тошнота3, сухость во рту4, гастрит4

- кожный зуд2,4 кожная сыпь2,4 , крапивница2,4

- артралгия3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине4, мышечная слабость4, боль в конеч-ностях4

- боль в грудной клетке3, боль3, астения4, периферические отеки4

- повышение АЛТ и/или АСТ 3, повышение КФК крови3, повышение γ-глутамил-трансферазы3, отклонения биохимических показателей функции печени3

Редко (от >1/10000 до <1/1000)

- тромбоцитопения2

- реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2

- панкреатит2

- повышение печеночных трансаминаз2

- миопатия включая миозит2, рабдомиолиз2, волчаночно-подобный синдром2, разрыв мышц 2

Очень редко (<1/10000)

- полинейропатия2, потеря памяти2

- желтуха2, гепатит2

- артралгия2

- гематурия2

- гинекомастия2

Неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных)

- тромбоцитопения5

- повышенная чувствительность (в том числе кожная сыпь,крапивница, анафилаксия и отек Квинке)5

- депрессия2,5

- периферическая нейропатия2, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)2, головокружение5, парестезия5

- кашель2, одышка2,5

- диарея2 , панкреатит5, запор5

- гепатит5 , холелитиаз5, холецистит5

- синдром Стивенса-Джонсона2, многоформная эритема5

- иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, поражения сухожилий, иногда с их разрывом2, артралгия5, миалгия5, миопатия и рабдомиолиз5

- отек2, астения5

1 При приеме розувастатина частота случаев сахарного диабета зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, увеличение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
2 Профиль неблагоприятных реакций розувастатина, основанный на данных из клинических исследований и широкого послерегистрационного применения.

3 Монотерапия эзетимибом.Неблагоприятные реакции, отмечавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб (N=2396), и с большей частотой, чем при приеме плацебо (N=1159)

4 Эзетимиб при совместном приеме со статином.Неблагоприятные реакции, отмечавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб и статин (N=11308), и с большей частотой, чем при приеме одного только статина (N=9361).
5 Дополнительные неблагоприятные реакции, отмеченные при пострегистрационном применении эзетимиба.Поскольку эти неблагоприятные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений не известна и не может быть рассчитана.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет дозозависимый характер.
Действие розувастатина на почки

У пациентов, принимающих розувастатин наблюдалась протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождению, определяемая экспресс-методом.Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до ++ или более наблюдалось у 1 % пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20 мг.Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до + наблюдалось при приеме дозы 20 мг.В большинстве случаев при постоянном лечении протеинурия уменьшалась или исчезала.Отсутствует взаимосвязь между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью.У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, в редких случаях была обнаружена гематурия.
Действие розувастатина на скелетную мускулатуру

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.
У некоторых пациентов, принимавших препарат, было обнаружено дозозависимое увеличение концентрации КФК.В большинстве случаев, это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.При повышенной концентрации КФК в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию розувастатином следует прекратить.
Действие розувастатина на печень

Как и в случае приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.
На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления:

• нарушения половой функции
• очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.Лабораторные показатели

Эпизоды повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 ВГН) при совместном применении эзетимиба и статина обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения.Прием эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статином не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у пациентов младше 18 лет не установлена.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Тері тарапынан ауыр реакциялар

Розувастатинді қолданған кезде Стивенс-Джонсон синдромын (СДС) және эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакцияны (DRESS) қоса, өмірге қауіп төндіретін немесе өліммен аяқталуы мүмкін тері тарапынан ауыр жағымсыз реакциялардың дамығаны туралы хабарланды. Препаратты тағайындаған кезде пациенттерді тері тарапынан ауыр реакциялардың белгілері мен симптомдары туралы хабардар ету және олардың жай-күйін мұқият бақылау керек. Осындай ауыр реакциялардың дамуын болжауға негіз бола алатын белгілер мен симптомдар пайда болған кезде Розулип Плюс препаратын дереу тоқтату және баламалы емдеуді бастау керек.

Егер Розулип Плюс препаратымен емдеу аясында пациентте тері тарапынан СДС немесе DRESS типті ауыр реакциялар дамыса, онда бұдан әрі Розулип Плюс препаратын ондай пациенттерге қайта тағайындауға жол берілмейді.

Қаңқа бұлшықеттеріне әсері

Қаңқа бұлшықеттері тарапынан жағымсыз құбылыстар (мысалы, миалгия, миопатия, (миозиттi қоса) және сирек жағдайларда рабдомиолиз розувастатинді кез келген дозаларда, әсiресе жиi 20 мг-ден асатын дозаларда қабылдаған пациенттерде байқалған.

Эзетимиб қолданғанда миопатия және рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарланды. Өте сирек жағдайларда эзетимибпен монотерапияда, сондай-ақ эзетимибты рабдомиолиздың жоғары қаупімен астасқан басқа дәрілік заттарға қосқанда рабдомиолиз байқалды. Миопатияға (бұлшықеттер тарапынан симптомдар немесе креатинфосфокиназаның жоғары деңгейі негізінде) күдіктенгенде эзетимибті қабылдауды, барлық статиндерді және рабдомиолиздің жоғары деңгейімен байланысы анықталған қандай да болсын дәрілік заттарды дереу тоқтату керек. Емнің басында барлық пациенттерге бұлшықеттердегі себепсіз ауыруының барлық көріністері, бұлшықет аурушаңдығы немесе әлсіздігі туралы уақытылы хабарлау керектігі туралы ескерту керек.

Креатинфосфокиназаны анықтау

Бұлар нәтижелердiң интерпретациясын қиындатуы мүмкін болғандықтан, қарқынды дене жүктемесінен кейiн немесе КФК жоғарылауының басқа да ықтимал себептерi болған кезде креатинфосфокиназаны (КФК) өлшеуге болмайды. Егер бастапқыда КФК деңгейінің едәуiр жоғарылауы (5 ҚЖШ) байқалса, 5-7 күннен кейiн қайтадан КФК өлшеу керек. Егер қайта өлшеген кезде КФК деңгейi 5 ҚЖШ құрайтыны расталса, емдеуді бастауға болмайды.



Емдеу басталар алдында

Розулип Плюсті, басқа да ГМГ КоА-редуктаза тежегіштері сияқты, миопатияның немесе рабдомиолиздің дамуына түрткі болатын факторлары бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек:

• Бүйрек жеткіліксіздігі
• Гипотиреоз
• Жеке немесе отбасылық анамнездегі бұлшықеттердің тұқым қуалайтын аурулары
• ГМГ-КоА басқа тежегішін немесе фибратты қолданған кезде бұлшықеттерге уыттылық әсері
• Алкогольді шамадан тыс тұтыну
• 70 жас
• Плазмадағы белсенді заттардың деңгейлері жоғарылауы мүмкін жадайлар
• Фибраттарды бір мезгілде қолдану

Мұндай пациенттерде емдеудің қаупіне және болуы мүмкін пайдасына баға беру керек, және оларда клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.КФК деңгейлері бастапыда едәуір (5 ҚЖШ) жоғары болған кезде емдеуді бастамаған жөн.

Емдеу кезінде

Пациенттерден бұлшықеттердің түсініксіз ауыруы, әлсіздік немесе бұлшықеттердің түйілу жағдайлары туралы, әсіресе мұндай жағдайлар жалпы әлсіздікпен немесе қызбамен қатар жүретін болса, дереу хабарлауды өтіну керек.Мұндай пациенттерде КФК деңгейлерін өлшеу керек.КФК деңгейлері елеулі (5 ҚЖШ) жоғарылағанда немесе күн сайын жайсыздық туғызатын (тіпті КФК 5 ҚЖШ деңгейлерінде де) ауыр симптомдар бар болғанда емдеуді тоқтату керек.Қандай да бір симаптомдары жоқ пациенттерде КФК стандартты мониторингі талап етілмейді.

Статиндермен, оның ішінде розувастатинмен емдеу кезінде немесе емдеуден кейін иммунға байланысты некроздалатын миопатияның дамығаны туралы өте сирек хабарламалар бар.Бұл ауру клиникалық тұрғыда проксимальді бұлшықеттердің әлсіздігімен және сарысудағы креатинфосфокиназаның статиндерді тоқтатуға қарамастан сақталатын жоғарылауымен сипатталады.

Клиникалық зерттеулерде розувастатин мен басқа гиполипидемиялық дәрілерді бір мезгілде қабылдаған пациенттердің аз ғана санында қаңқа бұлшықеттеріне әсерінің күшеюі туралы деректер болған жоқ.Басқа ГМГ-КоА редуктаза тежегіштерін және фиброй қышқылының туындыларын (оның ішінде гемфиброзилді), циклоспоринді, никотин қышқылын, азолдық зеңге қарсы дәрілерді, протеаза тежегіштерін немесе антибиотик-макролидтерді бір мезгілде қабылдаған пациенттерде миозит пен миопатияның жиілігі жоғарылағаны байқалды.Гемфиброзил кейбір ГМГ-КоА редуктаза тежегіштерімен бірге қабылдаған кезде миопатияның қаупін арттырады.Сонықтан да Розулип Плюс пен гемфиброзилдің біріктірілімі ұсынылмайды.Розулип Плюс пен фибраттарды немесе ниацинді біріктіріп қабылдағанда дәрілік препараттардың мұндай біріктірілімі кезіндегі липидтер деңгейін одан әрі төмендетудің пайдасын ықтимал қауіптермен мұқият салыстыру керек.Фибраттармен бір мезгілде қабылдағанда 40 мг дозаны қолдануға болмайды.

Розулип Плюсті миопатияның бар болуы ықтимал немесе рабдомиолиздің салдарынан бүйрек жеткіліксіздігінің дамуына бейімдейтін күрделі жедел жай-күйлері бар пациенттерде (мысалы сепсисте, артериялық гипотензияда, ауқымды хирургиялық араласымдарда, жарақаттарда, зат алмасудың, эндокриндік жүйенің немесе электролиттік теңгерімнің ауыр бұзылуларында, бақыланбайтын құрысуларда) қолдануға болмайды.

Фузид қышқылы

Розулип Плюс таблеткаларын фузид қышқылымен жүйелі қолдану үшін немесе фузид қышқылымен емдеу тоқтатылғаннан кейін 7 күннің ішінде бірге қолдануға болмайды.Фузид қышқылымен емдеуді қажет ететін пациенттерде розувастатинді бүкіл емдеу кезеңі бойы тоқтату керек.Розувастатин мен фузид қышқылын бірге қабылдаған пациенттерде рабдомиолиздің (кейбір жағдайларда өліммен аяқталған) дамығаны туралы хабарланды.Пациенттер бұлшықет әлсіздігі, ауыру немесе бұлшықеттің сезімталдығы дамығанда дереу дәрігерге қаралу керектігі туралы хабардар болуы тиіс.

Фузид қышқылының соңғы дозасын енгізгеннен кейін 7 күннен соң статинмен емді қайта бастауға болады.

Фузид қышқылымен ұзақ емдеу қажет болған ерекше жағдайларда, мысалы, ауыр инфекцияларда, фузид қышқылы мен Розулип Плюс препаратын бірге қолдану қажеттілігі туралы шешім емнің әлеуетті қаупі мен пациенттің жағдайын мұқият бақылағандағы ықтимал пайданы салыстыра отырып, жекелей қабылдануы тиіс.

Бүйрек функциясына әсері

Розувастатин қабылдаған (әсіресе 40 мг дозада) кейбір пациенттерде экспресс-тестілеуде негізінен өзекшелік табиғатымен протеинурия байқалды.Протеинурия қайтымды немесе интермиттирлейтін сипат иеленген.Көптеген жағдайларда протеинурия емдеу барысында азаяды немесе жоғалады және бүйректің жедел ауруының пайда болуын және осыған дейінгі болған ауруларының өршуін білдірмейді.

Бауыр функциясына әсері

Емді бастағанға дейін және емді бастағаннан кейін 3 айдан соң бауырдың функционалдық сынамасына бақылау жүргізу ұсынылады.Егер қан сарысуындағы трансаминазалар қалыптың жоғары шегінен 3 еседен аса жоғары болса, розувастатинді қабылдауды тоқтату немесе оның дозасын төмендету қажет.

Екіншілік гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде гипотиреоз немесе нефроздық синдром салдарынан негізгі ауруларының емі розувастатинмен емді бастағанға дейін жүргізілуі керек.

Эзетимиб пен статинді бірге қабылдағанда трансаминазалардың (қалыптың жоғары шегінен [ҚЖШ] ≥3) бірізді жоғарылауы байқалды.

Эзетимиб әсерінің жоғарылауының ықпалы белгісіз болуы салдарынан бауыр функциясы орташа және ауыр бұзылған пациенттерде Розулип Плюс препаратын қолдану ұсынылмайды.

Этностық шығу тегі

Розувастатиннің фармакокинетикасын зерттеулер еуропалық нәсілді пациенттермен салыстырғанда шығу тегі азиялық пациенттерде дәрілік заттың әсерінің жоғарылауын көрсетеді.

Протеазалар тежегіштері

Розувастатинді протеолиздік ферменттердің әртүрлі тежегіштерімен және ритонавирмен біріктіргенде розувастатиннің жүйелі экспозициясының жоғарылауы байқалды.Протеаза тежегіштерін қабылдайтын АИТВ бар пациенттерде Розулип Плюсті тағайындағанда липидтер деңгейінің төмендеуінің пайдасы мен емнің басында және препарат дозасын ары қарай таңдауда қан плазмасындағы розувастатин деңгейінің жоғарылау мүмкіндігін саралау керек.

Розулип Плюс препаратының дозасына түзету жүргізу жағдайларын қоспағанда, протеазаның кейбір тежегіштерімен біріктірілімі ұсынылмайды

Өкпенің интерстициальді ауруы

Өкпенің интерстициальді ауыруының өте сирек жағдайлары статин тобынан кейбiр препараттарды қабылдаған науқастарда тiркелген.Әдетте, бұл жағдайлар статиндермен ұзақ уақыт емдеу кезінде байқалған.Өкпенің интерстициальді ауруы ентiгумен, өнiмсiз жөтелмен және жалпы жағдайдың нашарлауымен (қатты қажу, дене салмағының төмендеуi және қызба) білінеді.Егер өкпенің интерстициальді ауруына күдік болса, статиндермен емдеуді тоқтату керек.

Қант диабеті

Қолда бар деректер негізінде статиндер класс ретінде қандағы қант деңгейін жоғарылатады, сондай-ақ қант диабетінің дамуының жоғары қаупі бар пациенттерде диабетке қарсы емді қажет ететін гипергликемия туындатуы мүмкін.Әйтсе де осындай жағдайларда статиндерді тоқтатуға болмайды, өйткені қантамырлары ауруларының даму қаупінің төмендеуімен байланысты пайдасы гипергликемияның даму қаупінен жоғары.Қауіп тобына жататын пациенттерге (ашқарынға глюкозаның концентрациясы 5.6-6.9 ммоль/л, дене салмағының индексі >30 кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, гипертония), қолданыстағы ұлттық ұсыныстарға сәйкес клиникалық және биохимиялық мониторинг жүргізу керек.

Фибраттар

Эзетимиб пен фибраттарды бір мезгілде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.Егер Розулип Плюс және фенофибрат қабылдайтын пациентте холестаз дамуына күдік туындаса, өт қабына зерттеу жүргізу және аталған емді тоқтату керек.

Антикоагулянттар

Егер Розулип Плюс варфаринмен, басқа кумариндік антикоагулянт немесе флуиндионмен емге қосылған болса, халықаралық қалыптастырылған қатынасқа (ХҚҚ) сәйкес мониторинг қажет болады.

Бауыр ауруы және алкоголь тұтыну

Розулип Плюс капсуласын алкогольді шамадан тыс қабылдайтын және\немесе анамнезінде бауыр аурулары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Балалар мен жасөспірімдер

Розулип Плюстің 18 жасқа толмаған адамдардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі әлі анықталмаған, сондықтан да препаратты бұл жас тобында қолдану ұсынылмайды.

Розулип Плюс препаратының құрамында натрий бар

Бұл препараттың құрамында 1 ммольден аз (23 мг) натрий бар, яғни шын мәнінде натрий жоқ.



Жүктілік немесе лактация кезінде

Розулип Плюсті жүктілік және емшек емізу кезінде қолдануға болмайды.Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер контрацепцияның тиімді шараларын қолдануы тиіс.

Розувастатин

Холестерин және холестерин биосинтезінің басқа да өнімдері шарананың қалыпты дамуы үшін қажет болғандықтан, ГМГ-КоА-редуктаза белсенділігін бәсеңдетудің ықтимал қаупі жүктілік кезінде препаратпен емдеудің басымдықтарынан асып түседі.Ұрпақ өрбітуге уыттылықты көрсететін шектеулі эксперименттік деректер бар.Егер жүктілік Розулип Плюс препаратымен емдеу аясында басталса, онда препаратты қабылдауды дереу тоқтату қажет.

Эзетимиб

Эзетимибті монотерапия ретінде қолдану жөніндегі эксперименттік деректер жүктілік барысына, эмбриофетальді дамуға, босануға және постнатальді дамуға тікелей немесе жанама әсерін анықтаған жоқ.Жүктілік кезінде эзетимибті қолдану туралы клиникалық деректер жоқ.

Розувастатин мен эзетимибтің емшек сүтімен шығарылуы туралы мәліметтер жоқ.



Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Розулип Плюс көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді.Розувастатин және/немесе эзетимибтің аталған қабілетке әсері туралы деректер жоқ.Алайда көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару кезінде емдеу барысында дамуы мүмкін бас айналу қаупін ескеру керек.



Влияние на скелетную мускулатуру

Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия (включая миозит), и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдался у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

При применении эзетимиба сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза.В очень редких случаях рабдомиолиз наблюдался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза.При подозрении на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня креатинфосфокиназы), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза.В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Влияние на функцию почек

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин (особенно в дозе 40 мг), при экспресс-тестировании наблюдалась протеинурия преимущественно канальцевой природы.Протеинурия носила преходящий или интермиттирующий характер.В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Влияние на функцию печени

До начала терапии и через 3 месяца после начала терапии рекомендуется выполнять оценку функциональных печеночных проб.Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием розувастатина необходимо прекратить или снизить его дозу.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

При совместном приеме эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (≥3 верхних границ нормы [ВГН]).

Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение Розулип Плюс у них не рекомендуется.

Определение креатинфосфокиназы

Определение креатинфосфокиназы в сыворотке крови не следует проводить после интенсивной физической нагрузки или при наличии других возможных причин увеличения концентрации креатинкиназы, поскольку это может затруднять интерпретацию результатов.Если исходный уровень креатинкиназы значительно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5- 7 дней следует провести повторное измерение.Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень креатинкиназы (выше более чем в 5 раз, чем верхняя граница нормы).

Фузидиевая кислота

Розулип Плюс нельзя применять совместно с фузидиевой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидиевой кислотой.У пациентов, которым необходимо лечение фузидиевой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения.У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидиевую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом).Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидиевой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидиевой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидиевой кислоты и препарата Розулип Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.

До начала терапии

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Розулип Плюс следует назначать с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии или рабдомиолиза:

• нарушение функции почек
• гипотиреоз
• наследственная патология мышечной системы у пациента или его ближайших родственников
• токсическое воздействие на мышцы, связанное с приемом другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата в анамнезе
• злоупотребление алкоголем
• возраст старше 70 лет
• ситуации, при которых может наблюдаться увеличение концентрации препарата в плазме крови
• одновременный прием фибратов

При назначении препарата таким пациентам необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск терапии и возможную пользу.Кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг.Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении уровней КФК ( 5 ВГН).
Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой.У таких пациентов следует определять активность КФК в сыворотке крови.Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более, чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).Рутинный контроль креатинфосфокиназы при отсутствии симптомов не целесообразен. Имеются очень редкие сообщения о развитии некротизирующей миопатии иммунологического происхождения, с характерными клиническими проявлениями в форме длительной слабости проксимальных мышц и повышения уровня креатинкиназы сыворотки на фоне или после прекращения лечения статинами (в том числе и розувастатином).В таких случаях может возникнуть необходимость в дальнейшем обследовании нервно-мышечной функции, проведении серологических тестов и назначении иммуносупрессивной терапии.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и других гиполипидемических средств.Сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил; циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики.Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.Таким образом, одновременное назначение Розулипа Плюс и гемфиброзила не рекомендуется.Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении Розулипа Плюс и фибратов или ниацина.

Розулип Плюс не следует использовать для лечения пациентов с острыми, серьезными нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или предрасполагающими факторами к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемые судороги).
Этническая принадлежность

Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.
Ингибиторы протеаз

При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина.У пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении препарата Розулип Плюс, и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата.Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз Розулип Плюс.
Интерстициальное заболевание легких

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у больных, получавших некоторые препараты из группы статинов.Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами.Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка).Если заподозрено интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет

На основании имеющихся данных, статины как класс повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета.Однако в таких случаях отмена статинов необоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии.Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями.
Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены.Если у пациента, принимающего Розулип Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.
Антикоагулянты

Если Розулип Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянта или флуиндиона, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).
Заболевания печени и употребление алкоголя

Розулип Плюс капсулы следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Розулип Плюс противопоказан во время беременности и грудного вскармливания.Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции.

Розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для нормального развития плода, потенциальный риск подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы превышает преимущества терапии препаратом во время беременности.Имеются ограниченные экспериментальные данные, указывающие на репродуктивную токсичность.В случае если беременность наступила на фоне терапии препаратом Розулип Плюс, то прием препарата необходимо немедленно прекратить.

Эзетимиб

Экспериментальные данные по применению эзетимиба в качестве монотерапии не выявили прямого или косвенного эффекта на течение беременности, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие.Клинические данные о применении эзетимиба во время беременности отсутствуют.

Сведения об экскреции розувастатина и эзетимиба с грудным молоком отсутствуют.


Розулип Плюс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.Данные о влиянии розувастатина и/или эзетимиба на данную способность отсутствуют.Однако во время управления транспортного средства или потенциально опасных механизмов следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

Показания

Ересектерде алғашқы гиперхолестеринемияны емдеуде (диетаға қосымша ретінде):

• - розувастатинмен монотерапияда ауру жеткілікті бақыланбағанда
• - екі жеке дәріні бекітілген біріктірілімдегідей дозаларда бір мезгілде қолданғанда ауру жеткілікті бақыланатын пациенттерде орын басушы ем ретінде

Лечение первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в качестве дополнения к диете):

• - при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином
• - в качестве заместительной терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при одновременном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и фиксированная комбинация

Противопоказания

белсенді заттарға (розувастатин, эзетимиб) немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

қан сарысуындағы трансаминазалар концентрациясының тұрақты жоғарылауын және қан сарысуындағы трансаминазалар белсенділігінің кез келген жоғарылауын (қалыптың жоғары шегімен салыстырғанда 3 еседен аса) қоса белсенді фазадағы бауыр аурулары.

жүктілік және лактация кезеңі

контрацепцияның тиімді әдісін пайдаланбайтын, ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерде

бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (креатинин клиренсі 30 мл/мин)

миопатиялар

софосбувирмен /велпатасвирмен /воксилапревирмен қатарлас емдеу

циклоспоринмен қатарлас емдеу

балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер (18 жасқа толмаған адамдарда Розулип Плюс қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған)



гиперчувствительность к активным веществам (розувастатин, эзетимиб) или к любому из вспомогательных веществ

заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение концентрации трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).

беременность и период лактации

у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективных методов контрацепции

тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин)

миопатии

одновременный прием циклоспорина

детский и подростковый возраст до 18-ти лет (безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены)

Лекарственное взаимодействие

Қолдануға болмайтын біріктірілімдер

Циклоспорин. Розувастатинмен бір мезгілде қолдану кезінде розувастатиннің AUC көрсеткіштері дені сау тұлғаларға препаратпен монотерапия кезіндегіге қарағанда, шамамен 7 есе жоғары болған. Розувастатин мен циклоспоринді бiр мезгілде қолдану циклоспориннің плазмалық концентрациясына ықпал етпейдi.

Розулип Плюс пен циклоспоринді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Ұсынылмайтын біріктірілімдер

Протеаза тежегіштері. Өзара әрекеттесуінің дәл механизмі белгісіз болуына қарамастан протеолитикалық ферменттерді бір мезгілде қолдану розувастатиннің биожетімділігінің айтарлықтай жоғарылауына әкелуі мүмкін. Розувастатинді 10 мг дозада және протеазалардың (300 мг атазанавир/100 мг ритонавир) екі тежегішінің біріктірілген препаратын бір мезгілде қолдану дені сау адамдар популяциясында розувастатин AUC тепе-тең жағдайда шамамен 3 есе, ал Cmax - шамамен 7 есе жоғарылауымен сипатталды. Розувастатиннің протеазалардың кейбір тежегіштерімен біріктірілімін соңғысының жүйелі әсерінің жоғарылауы мүмкін болғандықтан, тек розувастатиннің дозасы мұқият ойластырылып өзгертілгенде ғана қолдануға болады. Дозалардың аталған біріктірілімін бірінші желі емі ретінде жарамайды. Біріктірілген емді розувастатиннің немесе екі компоненттің де сәйкес келетін дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Тасымалдаушы ақуыздар тежегіштері. Розувастатин кейбір тасымалдаушы ақуыздардың, оның ішінде ОАТР1В1 және BCRP субстраты болып табылады. Розулип Плюс препаратын тасымалдаушы ақуыздардың тежегіштері болып табылатын препараттармен бір мезгілде қолдану, розувастатиннің плазмадағы концентрациясын және миопатия даму қаупін жоғарылатуы мүмкін.

Гемфиброзил және басқа да гиполипидемиялық дәрілер. Гемфиброзил мен розувастатинді бір мезгілде қолдану розувастатиннің Cmax және AUC екі есе ұлғаюымен бірге жүрді. Спецификалық өзара әрекеттесуі бойынша деректерді негізге алып, фенофибратпен фармакокинетикалық мәнді өзара әрекеттесуі күтiлмейдi, фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі мүмкiн. Қандағы липидтер мөлшерін азайтатын (тәулігіне 1 г немесе одан артық) дозалардағы гемфиброзил, фенофибрат, басқа фибраттар, сондай-ақ ниацин (никотин қышқылы) ГМГ-КоА-редуктазасының тежегіштерімен бір мезгілде қолдану кезінде миопатияның даму қаупі ұлғаяды, ол монотерапия ретінде пайдалану кезінде де миопатия туғыза алатынына байланысты болуы мүмкін. Мұндай пациенттерге розувастатиннің 5 мг дозасынан бастау керек.

Эзетимиб пен фенофибрат қабылдайтын пациенттерде өттас ауруының және өт қабы ауруының даму қаупі бар. Эзетимиб пен фенофибрат қабылдайтын пациенттерде холестаздың дамуына күдік болғанда, өт қабын тексеру, сондай-ақ осы емді тоқтату керек. Фенофибрат пен гемфиброзилді бір мезгілде қолданғанда эзетимибтің қосынды концентрациясының (тиісінше шамамен 1,5 және 1,7 есе) жоғарылауы байқалды. Эзетимибті басқа фибраттармен бір мезгілде қолдану зерттелген жоқ. Фибраттар холестериннің өтпен экскрециясын жоғарылатуы мүмкін, ол өттас ауруына әкеледі. Эзетимибті емдік қабылдаудың өттас ауруының даму қаупімен астасуын жоққа шығаруға болмайды.

Фузид қышқылы. Розувастатин мен фузид қышқылының өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілген жоқ. Фузид қышқылын статиндермен бірге жүйелі қолданған кезде рабдомиолизді қоса, миопатия қаупі жоғарылауы мүмкін. Өзара әрекеттесудің осы механизмі (фармакодинамикалық және/немесе фармакокинетикалық па екені) әлі анықталған жоқ. Мұндай біріктірілімдер қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз жағдайлары (кейбір жағдайларда өліммен аяқталған) туралы хабарланды. Егер фузид қышқылымен емдеу қажет болса, онда фузид қышқылымен бүкіл емдеу барысында статиндерді тоқтату керек.

Басқа да өзара әрекеттесулер

Антацидтер. Розувастатинмен құрамында алюминий және магний гидроксиді бар антацид суспензиясын бір мезгілде қолдану қан плазмасында розувастатин концентрациясының шамамен 50%-ға төмендеуімен бірге жүрген. Егер пациенттер розувастатиннен кейін 2 сағаттан соң антацид қабылдаса, бұл әсер азайған. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анықталмаған.

Бір мезгілде антацидтерді қабылдау эзетимибтің сіңу жылдамдығын төмендетеді, бірақ оның биожетімділігіне әсер етпейді, сондықтан клиникалық мәні жоқ деп саналады.

Эритромицин. Розувастатин мен эритромицинді бір мезгілде қолдану розувастатиннің AUC0-t және Cmax тиісінше 20 және 30%-ға азаюымен сипатталған. Осы өзара әрекеттесу эритромициннен туындаған ішек моторикасы жоғарылауының нәтижесі болуы ықтимал.

P450 цитохром ферменттері. Розувастатин Р450 цитохром жүйесінің изоферменттерінің тежегіші немесе индукторы болып табылмайды. Одан басқа, розувастатин - осы изоферменттер үшін профильді субстрат емес. Розувастатин мен флуконазол (CYP2C9 және CYP3A4 тежегіштері) немесе кетоконазол (CYP2A6 және CYP3A4 тежегіштері) арасында клиникалық мәні бар өзара әрекеттесу байқалмайды. Розувастатин мен итраконазолды (CYP3A4 тежегіші) қатар қолдану розувастатиннің AUC 28%-ға жоғарылауымен қатар жүрді. Осындай өзгерістердің клиникалық мәні бар деп саналмайды. Осылайша, Р450 цитохромы жүйесі изоферменттері арқылы препараттың метаболизмімен байланысты дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдығы аз.

Эзетимиб дәрілік заттарды метаболиздейтін P450 цитохромы ферменттерін индукцияламайды. Эзетимиб пен Р450 цитохромы 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 және 3А4 изоформаларымен немесе N-ацетилтрансферазамен метаболизденетіні белгілі дәрілік заттар арасында клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

К дәрумені антагонистері. ГМГ-КоА-редуктазанаң басқа тежегіштерімен емдеген жағдайдағыдай бір мезгілде К дәруменінің антогонистерімен (гепарин немесе басқа антикоагулянттар кумарин туындылары) ем қабылдайтын пациенттерде розувастатинмен емді бастау немесе дозасын жоғарылату халықаралық қалыптастырылған қатынастың (ХҚҚ) жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін. Розувастатинді қабылдауды тоқтатқаннан кейін немесе оның дозасын төмендеткеннен кейін ХҚҚ төмендеуі мүмкін. Осындай жағдайларда ХҚҚ мониторингілеу ұсынылады.

Бір мезгілде 10 мг дозадағы эзетимибпен тәулігіне бір рет емдеу варфарин биожетімділігі мен протромбиндік уақытқа әсер еткен жоқ. Алайда, эзетимибті варфарин немесе флуиндион қабылдауға қосқанда пациенттерде халықаралық қалыптасқан қатынастың жоғарылауы туралы хабарлар бар. Алайда, Розулип Плюс препаратын варфаринмен немесе басқа антикоагулянттармен бірге қабылдағанда халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) көрсеткішін мониторингілеу керек.

Тикагрелор

Тикагрелор бүйрек жеткіліксіздігін туғызуы мүмкін, бұл розувастатиннің бүйрек арқылы шығарылуына ықпал етуі және оның организмдегі аккумуляциясын арттыруы мүмкін. Кейбір жағдайларда тикагрелорды розувастатинмен бірге қолданған кезде бүйрек функциясының нашарлауы, креатинкиназа белсенділігінің жоғарылауы және рабдомиолиз байқалған. Тикагрелор мен розувастатинді бірге қолданған кезде бүйрек функциясын және креатинкиназа белсенділігін бақылау ұсынылады.

Пероральді контрацептивтер/гормон алмастыратын ем (ГАЕ). Розувастатинді және ішке қабылданатын контрацептивтердi бiр мезгілде қолдану этинилэстрадиол және норгестрел AUC-ының тиісінше 26 және 34% ұлғаюымен бірге жүрді. Қан плазмасындағы бұл гормондар концентрациясының ұлғаюын ішке қабылданатын контрацептивтердiң дозаларын таңдау кезінде ескеру қажет. ГАЕ аясындағы розувастатинді қолдануды сипаттайтын фармакокинетикалық деректер жоқ, сондықтан жоғарыда сипатталғандарға ұқсас әсерлердің дамуын жоққа шығаруға болмайды. Эзетимиб этинилэстрадиол мен левоноргестрелді қамтитын пероральді контрацептивтердің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Холестирамин. Бір мезгілде холестирамин қабылдау қосынды эзетимиб үшін (эзетимиб + эзетимиб глюкурониді) фармакокинетикалық қисық астындағы ауданды (AUC) шамамен 55 %-ға азайтады. Эзетимибтің холестираминмен өзара әрекеттесуі тығыздығы төмен липопротеидтер холестеринінің (ТТЛП-ХС) төмендеуін туындатуы мүмкін.

Статиндер. Эзетимибті аторвастатинмен, симвастатинмен, правастатинмен, ловастатинмен, флувастатинмен немесе розувастатинмен бір мезгілде қолданғанда клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

Басқа дәрілік заттар:

• спецификалық өзара әрекеттесуге қатысты зерттеу деректері бойынша розувастатин мен дигоксиннің клиникалық маңызды өзара әрекеттесуі анықталған жоқ

Эзетимиб бірге қолданғанда дапсон, декстрометорфан, дигоксин, глипизид, толбутамид, мидазоламның фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Циметидинді эзетимибпен бір мезгілде қабылдау эзетимибтің биожетімділігіне әсер етпейді.

Розувастатиннің дозасын өзгертуді талап ететін өзара әрекеттесулер (кестені қараңыз):

• Розувастатиннің жүйелі әсерін жоғарылататыны белгілі препараттармен бір мезгілде Розувастатинді қолдану қажет болса, соңғысының дозасын өзгерту керек.Егер AUC экспозициясының 2 немесе одан артық жоғарылауы күтілсе, онда розувастатинді 5 мг стартты дозада тағайындау керек.Розувастатиннің ең жоғары тәуліктік дозасын мүмкіндігінше розувастатиннің күтілген экспозициясы 40 мг розувастатинді өзара әрекеттесуді туындататын басқа препараттарсыз (мысалы, розувастатин 20 мг дозада гемфиброзилмен - 1,9 есе артады
• розувастатин 10 мг дозада ритонавир/атазанавирмен біріктірілімде - 3,1 есе артады) қабылдағанда бақыланатын мәндерден аспайтындай модификациялау керек

Кесте:

• Бір мезгілде қолданылатын препараттардың жарияланған клиникалық зерттеулер негізінде розувастатиннің экспозициясына әсері (AUC-қа әсерінің төмендеу ретімен)
  
  Розувастатиннің AUC 2 немесе одан көп есе жоғарылауы
  
  Онымен розувастатин өзара әрекеттесетін дәрілік заттың дозалану режимі Розувастатиннің дозалану режимі Розувастатиннің AUC өзгерісі*
  
  Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир
  
  (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) күніне бір рет
• 15 күн 10 мг күніне 1 рет 7
• 4 есе ↑
  
  Циклоспорин 75-200 мг тәулігіне 2 рет
• 6 ай 10 мг күніне 1 рет
• 10 тәулік 7
• 1 есе ↑
  
  Даролутамид 600 мг тәулігіне 2 рет
• 5 күн 5 мг
• бір рет 5
• 2 есе ↑
  
  Регорафениб 160 мг тәулігіне 1 рет
• 14 күн 5 мг
• бір рет 3
• 8 есе ↑
  
  Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 1 рет
• 8 тәулік 10 мг
• бір рет 3
• 1 есе ↑
  
  Велпатасвир 100 мг тәулігіне 1 рет 10 мг бір рет 2
• 7 есе ↑
  
  Омбитасвир 25 мг /паритапревир 150 мг /ритонавир 100 мг тәулігіне 1 рет /дасабувир 400 мг тәулігіне 2 рет
• 14 күн 5 мг
• бір рет 2
• 6 есе ↑
  
  Гразопревир 200 мг /элбасвир 50 мг
  
  тәулігіне 1 рет 10 мг бір рет 2
• 3 есе ↑
  
  Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг
  
  тәулігіне 1 рет
• 7 күн 5 мг тәулігіне 1 рет
• 7 тәулік 2
• 2 есе ↑
  
  Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 2 рет
• 17 тәулік 20 мг тәулігіне 1 рет
• 7 тәулік 2
• 1 есе ↑
  
  Клопидогрел 300 мг бір рет және 75 мг 24 сағаттан кейін 80 мг
• бір рет 1
• 9 есе ↑
  
  Гемфиброзил 600 мг тәулігіне 1 рет
• 7 тәулік 80 мг
• бір рет 1
• 9 есе ↑
  
  Розувастатиннің AUC 2 еседен аз жоғарылауы
  
  Элтромбопаг 75 мг тәулігіне 1 рет
• 10 тәулік 10 мг
• бір рет 1
• 6 есе ↑
  
  Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 2 рет
• 7 тәулік 10 мг тәулігіне 1 рет
• 7 тәулік 1
• 5 есе ↑
  
  Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг тәулігіне 2 рет
• 11 тәулік 10 мг
• бір рет 1
• 4 есе ↑
  
  Дронендарон 400 мг тәулігіне 2 рет Деректер жоқ 1
• 4 есе ↑
  
  Итраконазол 200 мг тәулігіне 1 рет
• 5 тәулік 10 мг
• бір рет 1
• 4 есе ↑**
  
  Розувастатиннің AUC төмендеуі
  
  Эритромицин 500 мг тәулігіне 4 рет
• 7 тәулік 80 мг
• бір рет 28% ↓
  
  Баикалин 50 мг тәулігіне 3 рет
• 14 тәулік 20 мг
• бір рет 47% ↓
  
  
  
  * Х еселік өзгеріс ретінде берілген деректер препараттар біріктірілімін және розувастатиннің бір өзін ғана қабылдағандағы AUC арақатынасы болып табылады.% ретінде берілген деректер - розувастатиннің бір өзін ғана қабылдауға қатысты %- айырмашылығы

↑ - жоғарылауы, ↔ - өзгерістер жоқ, ↓ - төмендеуі

**Өзара әрекеттесудің бірнеше зерттеулерін розувастатиннің басқа дозаларымен жүргізді, кестеде AUC маңыздылығы жоғары өзгерісі берілген.Розувастатинді келесі препараттармен бірге қолдану розувастатиннің AUC клиникалық маңызды өзгерістерін туындатқан жоқ:

• Алеглитазар 0.3 мг 7 күн
• Фенофибрат 67 мг күніне үш рет, 7 күн
• Флуконазол 200 мг күніне бір рет, 11 күн
• Фозампренавир 700 мг/ ритонавир 100 мг күніне екі рет, 8 күн
• Кетоконазол 200 мг күніне екі рет,
  
  7 күн
• Рифампин 450 мг күніне бір рет, 7 күн
• Силимарин (Silbyum marianum экстрактісі) 140 мг күніне үш рет, 5 күн.Біріктірілген препарат бірінші желідегі ем үшін жарамайды.Біріктірілген емдеуді розувастатиннің немесе препараттың екі компонентінің де қажетті дозаларын анықтағаннан кейін ғана бастау немесе, егер қажет болса, дозасын өзгерту керек, содан кейін емдеуді құрамында монокомпоненттердің қажетті дозалары бар біріктірілген препаратқа ауыстыруға болады

Противопоказанные комбинации

Циклоспорин.При одновременном применении с розувастатином, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц.Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.Одновременное применение Розулип Плюс и циклоспорина противопоказано.Нерекомендуемые комбинации

Ингибиторы протеаз.Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеолитических ферментов может приводить к значительному увеличению биодоступности розувастатина.Совместное применение розувастатина в дозе 10 мг и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) в популяции здоровых лиц характеризовалось увеличением AUC розувастатина в равновесном состоянии примерно в 3 раза, а Cmax - примерно в 7 раз.Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможна только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения системного воздействия последнего.Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии.Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.Ингибиторы транспортных белков.Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе ОАТР1В1 и BCRP.Одновременное применение Розулип Плюс с препаратами, являющимися ингибиторами транспортных белков, может повысить концентрацию розувастатина в плазме и риск развития миопатии.Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства.Одновременное применение гемфиброзила и розувастатина сопровождалось двукратным увеличением Cmax и AUC розувастатина.Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозах, уменьшающих содержание липидов в крови (1 г/сутки или более), увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ- КоА -редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии.Таким пациентам лечение следует начинать с дозы розувастатина 5 мг.У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря.При подозрении на развитие холестаза у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии.При одновременном приеме фенофибрата и гемфиброзила отмечалось повышение суммарных концентраций эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно).Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни.Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.Фузидиевая кислота.При системном применении фузидиевой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз.Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен.Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации.Если лечение фузидиевой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой следует отменить статины.Прочие взаимодействия

Антациды.Одновременное применение розувастатина и суспензии антацида, содержащей алюминий и магния гидроксид, сопровождалось снижением концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%.Этот эффект уменьшался, если пациенты принимали антацид через 2 часа после розувастатина.Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой.Эритромицин.Одновременное применение розувастатина и эритромицина характеризовалось уменьшением AUC0-t и Cmax розувастатина, соответственно, на 20 и 30%.Это взаимодействие, вероятно, является результатом повышения моторики кишечника, вызванного эритромицином.Ферменты цитохрома P450.Розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома Р450.Кроме того, розувастатин - непрофильный субстрат для этих изоферментов.Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось клинически значимого взаимодействия.Сопутствующее применение розувастатина и итраконазола (ингибитор CYP3A4) сопровождалось увеличением AUC розувастатина на 28%.Такие изменения не считаются клинически значимыми.Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом препарата, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.Эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства.Между эзетимибом и лекарственными средствами, о которых известно, что они метаболизируются изоформами цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.Антагонисты витамина К.Как и в случае терапии другими ингибиторами ГМГ- КоА -редуктазы, начало терапии или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (гепарин или другие антикоагулянты производные кумарина), может сопровождаться увеличением международного нормализованного отношения (МНО).После прекращения приема розувастатина или снижения его дозы, МНО может уменьшиться.В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.Одновременная терапия эзетимиба в дозе 10 мг один раз в сутки не оказывала влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время.Имеются, однако, сообщения о повышении международного нормализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона.Однако при применении Розулип Плюс совместно к варфарином или с другими антикоагулянтами, необходимо мониторировать показатель международного нормализованного отношения (МНО).Пероральные контрацептивы и заместительная гормонотерапия (ЗГТ).Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов сопровождалось увеличением AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34%, соответственно.Увеличение концентрации этих гормонов в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов.Фармакокинетические данные, характеризующие применение розувастатина на фоне ЗГТ отсутствуют, поэтому нельзя исключить развитие эффектов, сходных с вышеописанными.Эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.Холестирамин.Одновременное применение холестирамина уменьшает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %.Взаимодействие эзетимиба с холестирамином может вызвать снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП).Статины.Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.Другие лекарственные средства:

• по данным исследований специфического взаимодействия, не было выявлено клинически значимого взаимодействия розувастатина и дигоксина.В исследованиях клинического взаимодействия Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида, мидазолама при их совместном применении.Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает.Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина (см.таблицу):
  
  При необходимости одновременного применения розувастатина с препаратами, о которых известно, что они повышают системное воздействие розувастатина, дозу последнего следует изменять.Если ожидается увеличение экспозиции AUC в 2 или более раза, то розувастатин следует назначать в стартовой дозе 5 мг.Максимальную суточную дозу розувастатина следует модифицировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина по возможности не превышала бы значений, наблюдаемых при приеме 40 мг розувастатина без других, вызывающих взаимодействие препаратов (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом - увеличение в 1,9 раз
• розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир - увеличение в 3,1 раза).Таблица: Эффект одновременно принимаемых препаратов на экспозицию розувастатина (на AUC в порядке уменьшения эффекта) на основании опубликованных клинических исследований
  
  
  
  Режим дозирования препарата, вызывающего взаимодействие /Режим дозирования розувастатина/ Изменение значения AUC розувастатина*
  
  Циклоспорин от 75 мг два раза в день до 200 мг два раза в день, 6 месяцев /10 мг 1 раз в день, 10 сут /7,1-кратное ↑
  
  Регорафениб 160 мг 1 раз/сут, 14 сут /5 мг, однократно /3,8 раза ↑
  
  Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в день, 8 дней /10 мг, однократная доза /3,1-кратное ↑
  
  Симепревир 150 мг 1 раз в день, 7 дней /10 мг, однократная доза /2,8-кратное ↑
  
  Элбасвир 50 мг +гразопревир 200 мг 1 раз в сутки 10 мг однократно 2,3 раза ↑**
  
  Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в день, 17 дней /20 мг, однократная доза /2,1-кратное ↑
  
  Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг
  
  1 раз в сутки, 7 дней 5 мг 1 раз/сут, 7 сут 2,2 раза ↑
  
  Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки 10 мг однократно 2,7 раза ↑
  
  Омбитасвир 25 мг /паритапревир 150 мг /ритонавир 100 мг 1 раз в сутки /дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 5 мг однократно 2,6 раза ↑
  
  Клопидогрел 300 мг насыщающая доза, затем по 75 мг/сутки 20 мг, однократная доза 2-кратное ↑
  
  Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день, 7 дней 80 мг, однократная доза 1,9-кратное ↑
  
  Элтромбопаг 75 мг, 1 раз в день, 5 дней 10 мг, однократная доза 1,6-кратное ↑
  
  Дарунавир 600мг/ритонавир 100 мг
  
  два раза в день, 7 дней 10 мг 1 раз в день, 7 сут 1,5-кратное ↑
  
  Типранавир 500 мг/ ритонавир 200 мг
  
  два раза в день, 11 дней 10 мг, однократная доза 1,4-кратное ↑
  
  Дронедарон 400 мг два раза в день нет данных 1,4-кратное ↑
  
  Итраконазол 200 мг один раз в день, 5 дней 10 мг, однократная доза 1,4-кратное ↑**
  
  Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг
  
  два раза в день, 8 дней 10 мг, однократная доза ↔
  
  Алеглитазар 0.3 мг 7дней 40 мг, 7 сут ↔
  
  Силимарин (экстракт Silbyum marianum) 140 мг три раза в день, 5 дней 10 мг, однократная доза ↔
  
  Фенофибрат 67 мг три раза в день, 7 дней 10 мг 7 сут ↔
  
  Рифампин 450 мг один раз в день, 7 дней 20 мг, однократная доза ↔
  
  Кетоконазол 200 мг два раза в день, 7 дней 80 мг, однократная доза ↔
  
  Флуконазол 200 мг один раз в день, 11 дней 80 мг, однократная доза ↔
  
  Эритромицин 500 мг 4 раза в день, 7 дней 80 мг, однократная доза 20%↓
  
  Байкалин 50 мг три раза в день 20 мг, однократная доза 47%↓
  
  *Данные, приведенные как изменение в х раз - это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина.Данные, приведенные как % - это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина.↑ - повышение, ↔ - без изменений, ↓ - снижение
  
  **Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC