ФЕМОСТОН 1/10 N28 ТАБЛ

Лекарственная форма

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар



Таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Үлбірлі қабықпен қапталған бір ақ түсті таблетканың құрамында

белсенді зат - 1.03 мг эстрадиол гемигидраты (1.0 мг эстрадиолға баламалы),

қосымша заттар:

• лактоза моногидраты
• гипромеллоза (НРМС 2910)
• жүгері крахмалы
• сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы
• магний стеараты
  
  қабық құрамы: Opadry® Y-1-7000-ақ (гипромеллоза (НРМС 2910)
• титанның қостотығы (Е 171)
• макрогол 400)
  
  Үлбірлі қабықпен қапталған бір сұр түсті таблетканың құрамында
• белсенді заттар: 1.03 мг эстрадиол гемигидраты (1.0 мг эстрадиолға баламалы)
• 10 мг дидрогестерон
• қосымша заттар: лактоза моногидраты
• гипромеллоза (НРМС 2910)
• жүгері крахмалы
• сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы
• магний стеараты
  
  қабық құрамы: Opadry® II Сұр 85F27664 (поливинил спирті
• макрогол 3350
• тальк
• титанның қостотығы Е171
• темірдің (III) қара тотығы Е172)
  
  
  
  Одна таблетка
• покрытая пленочной оболочкой белого цвета
• содержит
  
  активное вещество - эстрадиола гемигидрат 1.03 мг (эквивалентно эстрадиолу 1.0 мг)
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат
• гипромеллоза
• крахмал кукурузный
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат
  
  состав оболочки: Opadry® Y-1-7000-белый (гипромеллоза
• титана диоксид (Е 171)
• макрогол 400)
  
  Одна таблетка
• покрытая пленочной оболочкой серого цвета
• содержит
  
  активные вещества: эстрадиола гемигидрат 1.03 мг (эквивалентно эстрадиолу 1.0 мг)
• дидрогестерон 10 мг
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат
• гипромеллоза (НРМС 2910)
• крахмал кукурузный
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат
  
  состав оболочки: Opadry® II Серый 85F27664 (спирт поливиниловый
• макрогол 3350
• тальк
• титана диоксид Е171
• железа (III) оксид черный Е172)

Фармакодинамика

Эстрадиол

Фемостон 1/10 препаратының белсенді ингредиенті 17-β эстрадиол химиялық және биологиялық жағынан эндогендік адам эстрадиолына ұқсас. Ол менопаузада әйелдерде жоғалған эстрогендердің өнімін алмастырады және эстрогендер тапшылығының симптомдарын жеңілдетеді. Эстрогендер менопауза немесе овариэктомия салдарынан сүйек тіні жоғалуының алдын алады.

Дидрогестерон

Дидрогестеронның ішке қабылдау кезіндегі белсенділігін парентеральді енгізілетін прогестеронның белсенділігімен салыстыруға болады. Эстрогендер эндометрийдің өсуіне ықпал ететіндіктен, прогестогендерді қоспай, эстрогендерді қабылдау эндометрий гиперплазиясы мен обырдың пайда болу қаупін арттырады. Прогестагендерді қосу жатыры алынбаған әйелдерде эстрогенге байланысты эндометрий гиперплазиясының қаупін біршама төмендетеді.

Эстроген тапшылығы және дисфункционалды жатырдан қан кету симптомдарын емдеудегі Фемостон 1/10 препаратының тиімділігі (клиникалық зерттеулердің нәтижелері бойынша):

• Әйелдердің 76%-ында орташа есеппен 5 күнге созылатын тұрақты қан кету байқалды

Тоқтатудан болатын қан кету әдетте циклдың орта есеппен 28-ші күні басталды. Лақылдап қан кетулер және (немесе) жағынды бөліністер терапияның алғашқы үш айында әйелдердің 23%-ында және терапияның 10-12 айында әйелдердің 15%-ында тіркелді.Терапияның бірінші жылында аменорея (қан кетудің немесе жағынды бөліністердің болмауы) циклдердің 21% байқалды.Емдеудің алғашқы апталарында климактериялық симптомдардың айқындығының төмендеуіне қол жеткізілді.

Остеопороз профилактикасы:

• Менопаузадағы эстроген тапшылығы сүйектің жедел қайта құрылуымен және сүйек массасының төмендеуімен байланысты.Эстрогендердің сүйек тінінің минералды тығыздығына әсері дозаға байланысты

Қорғаныс емнің барлық курсы кезінде әрекет етеді.ГОЕ тоқтатылғаннан кейін сүйек массасының көлемі емделмеген әйелдерде сүйек массасы азаюының жылдамдығымен ұқсас жылдамдықпен азаяды.Клиникалық зерттеулерінің нәтижелері ГОЕ ағымдағы пайдалану (жеке немесе негізінен дені сау әйелдерге тағайындалған прогестогенмен біріктірілімде) жамбас, омыртқа және басқа остеопороздық сынықтардың қаупін азайтатынын көрсетеді.ГОЕ сүйек тығыздығы төмен және/немесе остеопорозбен анықталған әйелдерде сынықтардың алдын алуы мүмкін, бірақ бұл туралы мәліметтер шектеулі.

Фемостон 1/10 препараты үшін омыртқаның бел бөлігінде сүйек тінінің минералды тығыздығы (СТМТ) 5.2%±3.8%-ға өсті (орташа мәні±орташа квадраттық ауытқу).Емдеу кезінде Фемостон 1/10 қабылдаған әйелдердің 93.0%-ында бел бөлігінде СТМТ бұрынғы деңгейде сақталған немесе жоғарылаған.Фемостон 1/10 ортан жіліктің СТМТ да әсер етеді.Фемостон 1/10 препаратын бір жыл қабылдағаннан кейін СТМТ ортан жіліктің мойын аймағында 2.7%±4.2%, ортан жіліктің ұршық аймағында 3.5%±5.0% және Вард үшбұрышында 2.7%±6.7% артты.Әйелдердің 67-78%-ында Фемостон 1/10 препаратымен емдеуден кейін аталған 3 жамбас бөлігінде СТМТ өзгеріссіз қалды немесе артты.


Эстрадиол

Активный ингредиент Фемостона 1/10, 17-? эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу.Он замещает утерянную продукцию эстрогенов у женщин в менопаузе и облегчает симптомы дефицита эстрогенов.Эстрогены предупреждают потерю костной ткани вследствие менопаузы или овариэктомии.
Дидрогестерон

Активность дидрогестерона при приеме внутрь сравнима с активностью парентерально вводимого прогестерона.Так как эстрогены способствуют росту эндометрия, прием эстрогенов без добавления прогестагенов повышает риск гиперплазии эндометрия и рака.Добавление прогестагенов значительно снижает риск эстроген-обусловленного риска гиперплазии эндометрия у женщин с неудаленной маткой.
Эффективность Фемостона 1/10 в лечении симптомов дефицита эстрогенов и дисфункциональных маточных кровотечений по результатам клинических исследований):

• Регулярные кровотечения отмены продолжительностью в среднем 5 дней отмечались у 76% женщин.Кровотечения отмены обычно начинались в среднем на 28-й день цикла.Прорывные кровотечения и (или) мажущие выделения регистрировались у 23% женщин в течение первых трех месяцев терапии и у 15% женщин во время 10–12 месяцев терапии.На протяжении первого года терапии аменорея (отсутствие кровотечений или мажущих выделений) отмечалась в 21% циклов.Уменьшение выраженности климактерических симптомов достигалось в течение первых недель лечения

Профилактика остеопороза:

• Дефицит эстрогена в менопаузе связан с ускоренным ремоделированием кости и уменьшением костной массы.Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани зависит от дозы.Защита действует в течение всего курса терапии.После прекращения ЗГТ объем костной массы уменьшается со скоростью
• аналогичной скорости уменьшения костной массы у женщин
• не проходящих лечение.Результаты клинических исследований свидетельствуют о том
• что текущее использование ЗГТ (отдельно или в комбинации с прогестагеном
• назначаемым преимущественно здоровым женщинам) уменьшает риск переломов бедра
• позвоночника и других остеопорозных переломов.ЗГТ может также предотвратить переломы у женщин с низкой костной плотностью и/или установленным остеопорозом
• однако данные об этом ограничены

После двух лет приема Фемостона 1/10 минеральная плотность костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника возросла на 5.2%±3.8% (среднее значение±среднеквадратическое отклонение).Во время лечения у 93.0% женщин, принимавших Фемостон® 1/10, МПКТ поясничного отдела сохранилась на прежнем уровне или повысилась.Фемостон® 1/10 так же влияет на МПКТ бедренной кости.После двух лет приема Фемостона 1/10 МПКТ увеличилась на 2.7%±4.2% в области шейки бедренной кости, на 3.5%±5.0% в области вертела бедренной кости и на 2.7%±6.7% в треугольнике Варда.У 67–78% женщин после терапии Фемостоном 1/10 МПКТ в указанных 3-х бедренных отделах осталась без изменений или повысилась.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Абсорбциясы. Эстрадиолдың сіңірілуі бөлшектердің мөлшеріне байланысты, микрондалған эстрадиол асқазан-ішек жолынан тез сіңіріледі. Төменде 1 мг микрондалған эстрадиол дозасына арналған тұрақты эстрадиол (Е2), эстрон (Е1) және эстрон сульфаты (Е1Ѕ) фармакокинетикалық параметрлерінің орташа мәндері бар кесте келтірілген:

• Эстрадиол 1 мг
  
  Е2 Е1 Е1S
  
  Cmax 71 (36) (пг/мл) 310 (99) (пг/мл) 9.3 (3.9) (нг/мл)
  
  Cmin 18.6 (9.4) (пг/мл) 114 (50) (пг/мл)( 2.099 (1.340) (нг/мл)
  
  Cav 30.1 (11.0) (пг/мл) 194 (72) (пг/мл) 4.695 (2.350) (нг/мл)
  
  AUC 0-24 725 (270) (пг*сағ/мл) 4767 (1857) (пг*сағ/мл) 112.7 (55.1) (нг*сағ/мл)
  
  
  
  Таралуы

Эстроген байланысқан күйінде де, бос күйінде де анықталады. Эстрадиол дозасының шамамен 98-99%-ы плазма ақуыздарымен байланысады, оның шамамен 30-52%-ы альбуминмен және шамамен 46-69%-ы жыныс гормондарын байланыстыратын глобулинмен (ЖГБГ) байланысады.

Метаболизм.Препаратты ішке қабылдағаннан кейін эстрадиол тез метаболизденеді. Негізгі конъюгацияланбаған және конъюгацияланған метаболиттер - эстрон және эстрон сульфаты. Бұл метаболиттер эстрогендік белсенділікті өздігінен де, эстрадиолға айналғаннан кейін де көрсете алады. Эстрон сульфаты бауырішілік метаболизмге ұшырауы мүмкін.

Элиминациясы.Эстрон және эстрадиол несеппен, негізінен глюкуронидтер түрінде шығарылады. Жартылай шығарылу кезеңі 10-16 сағатты құрайды. Эстрогендер емізетін аналардың сүтімен шығарылады

Дозалық және уақытша тәуелділігі. Фемостон 1/10 препараты таблеткаларын ішке күнделікті қабылдау кезінде эстрадиолдың тұрақты концентрациясына 5 күн қабылдағаннан кейін, көбінесе 8-11 күні қолжеткізіледі.

Дидрогестерон

Абсорбциясы.Ішке қабылдағаннан кейін асқазан-ішек жолынан тез сіңеді.Максималды концентрацияға жету уақыты (Tmax) 0.5-тен 1.5 сағатқа дейін. Ішке 20 мг дозадағы дидрогестеронның абсолютті биожетімділігі (вена ішіне 7.8 мг-мен салыстырғанда) 28% құрайды.

Кестеде 10 мг дозада дидрогестерон (Д) және дигидродидрогестерон (ДГД) үшін тұрақты жай-күйінің фармакокинетикалық параметрлерінің орташа мәндері келтірілген.

Дидрогестерон 10 мг

Д ДГД

Cmax (нг/мл) 2.54 (1.80) 62.50 (33.10)

Cmin (нг/мл) 0.13 (0.07) 3.70 (1.67)

Cmax (нг/мл) 0.42 (0.25) 13.04 (4.77)

AUCt (нг*сағ/мл) 10.17 (5.96) 312.90 (114.54)

Бір рет қабылдағаннан кейін тағам плазмадағы дидрогестеронның ең шектік концентрациясын шамамен 1 сағатқа кешіктіреді, бұл дидрогестерон мен ДГД экспозиция дәрежесіне әсер етпестен плазмадағы дидрогестеронның ең шектік концентрациясының шамамен 20% төмендеуіне әкеледі.



Таралуы.Дидрогестеронды пероральді қабылдағаннан кейін көрінетін таралу көлемі айтарлықтай және шамамен 22000 л құрайды.Дидрогестерон және ДГД қан плазмасының протеиндерімен 90% артық байланысады.

Метаболизм.Ішке қабылдағаннан кейін дидрогестерон ДГД-да тез метаболизденеді. 20-α-дигидродидрогестерон (ДГД) негізгі метаболитінің концентрациясы дидрогестеронмен бірдей уақыт аралығында шегіне жетеді. Қан плазмасындағы ДГД концентрациясы дидрогестеронға қарағанда айтарлықтай жоғары.ДГД және дидрогестеронның AUC (қисықтың ауданы) және Cmax (максималды концентрация) қатынасы сәйкесінше шамамен 25 және 20 құрайды. Дидрогестерон мен ДГД жартылай шығарылуының орташа кезеңі шамамен 15 сағатты құрайды.Барлық метаболиттердің ортақ ерекшелігі 4,6-диен-3-он ата-аналық біріктірілімі конфигурациясының өзгеріссіз қалатындығы және 17-альфа-гидроксилденудің жоқтығы болып табылады.Бұл дидрогестеронның эстрогенді және андрогенді әсерінің жоқтығын түсіндіреді.

Элиминациясы.Таңбаланған дидрогестеронды ішке қабылдағаннан кейін дозаның орташа 63%-ы несеппен шығарылады.Организмдегі плазмадан көрінетін жалпы дидрогестерон клиренсі жоғары болып табылады және шамамен 20 л/мин құрайды.Дидрогестеронның толық шығарылуы 72 сағаттан кейін жүреді.ДГД несеппен негізінен глюкурон қышқылының конъюгаты түрінде шығарылады.

Дозалық және уақытша тәуелділігі. Фармакокинетикасы 2.5-тен 20 мг-ға дейінгі аралықта бір реттік және бірнеше реттік дозалау кезінде дозаға байланысты сипатқа ие болады. Бір реттік және көп реттік дозалардың кинетикасын салыстыру дозаны қайта қабылдау нәтижесінде Д және ДГД фармакокинетикасының өзгермейтінін көрсетеді.

Тепе-тең жағдайға әдетте 3 күн емдеуден кейін қолжеткізілді.



Эстрадиол

Абсорбция. Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц:

• в отличие от кристаллического эстрадиола
• который плохо усваивается
• микронизированный эстрадиол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта.Ниже приводится таблица со средними значениями фармакокинетических параметров эстрадиола (Е2)
• эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для дозы эстрадиола 1 мг после многократного приема:
  
  Эстрадиол 1 мг
  
  Е2 Е1 Е1S
  
  Cmax 71 (36) (pg/ml) 310 (99) (pg/ml) 9.3 (3.9) (ng/ml)
  
  Cmin 18.6 (9.4) (pg/ml) 114 (50) (pg/ml) 2.099 (1.340) (ng/ml)

Cav 30.1 (11.0) (pg/ml) 194 (72) (pg/ml) 4.695 (2.350) (ng/ml).
AUC 0-24 725 (270) (pg*h/ml) 4767 (1857) (pg*h/ml) 112.7 (55.1) (ng*h/ml)



Распределение.Эстрогены могут быть сочтены развязанными или связанными.Приблизительно 98-99% дозы эстрадиола связываются с белками плазмы, от которой приблизительно 30-52 % с альбумином и приблизительно 46-69 % с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Метаболизм.После приема препарата внутрь эстрадиол быстро метаболизируется.Основные неконъюгированный и конъюгированный метаболиты - эстрон и эстрона сульфат.Эти метаболиты могут проявлять эстрогенную активность как сами, так и после превращения в эстрадиол.Эстрона сульфат подвергается внутрипеченочному метаболизму.

Элиминация.Эстрон и эстрадиол выводятся с мочой, преимущественно в форме глюкуронидов.Период полувыведения составляет 10-16 часов.Эстрогены выделяются с молоком кормящих матерей.
Дозовая и временная зависимости.При ежедневном приеме таблеток Фемостона 1/10 внутрь, стабильная концентрация эстрадиола достигается после 5 дней приема, чаще всего к 8-11 дням.

Дидрогестерон

Абсорбция.После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.Время достижения максимальной концентрации (Tmax ) от 0.5 до 2.5 часов.Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7.8 мг внутривенно) составляет 28%.
В таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД) после многократного приема дидрогестерона внутрь в дозе 10 мг.
Дидрогестерон 10 мг

Д ДГД

Cmax (ng/ml) 2.54 (1.80) 62.50 (33.10)

Cmin (ng/ml) 0.13 (0.07) 3.70 (1.67)

Cav (ng/ml) 0.42 (0.25) 13.04 (4.77)

AUC0-t (ng*h/ml) 9.14 (6.43) 311.17 (114.35)

Распределение.При стабильной концентрации дидрогестерона при внутривенном введении объем распределения около 1400 л.Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более чем на 90%.
Метаболизм.После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД.Концентрация основного метаболита 20-?-дигидродидрогестерона (ДГД) достигает пика примерно через 1.5 часа после приема дозы.Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона.Отношения AUC (площади под кривой) и Cmax (максимальной концентрации) ДГД и дидрогестерона составляют примерно 40 и 25, соответственно.Период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет в среднем 5–7 часов и 14–17 часов, соответственно.Общей особенностью всех метаболитов является то, что конфигурация родительского соединения 4,6-диен-3-она остается неизменной и отсутствие 17-альфа-гидроксилирования.Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.
Элиминация.После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой.Общий клиренс плазмы 6.4 л/мин.Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 часа.ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.

Дозовая и временная зависимость.Фармакокинетика линейна как при однократном, так и многократном дозировании в интервале от 2.5 до 10 мг.Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика Д и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы.Стабильная концентрация достигается после 3 дней лечения.

Побочные действия

Көбінесе клиникалық зерттеулерде жиі кездесетін жағымсыз реакциялар - бас ауыруы, іштің ауыруы, сүт бездерінің ауыруы/қатаюы, бел ауруы.

Мына жағымсыз әсерлер төменде көрсетілген жиілікпен клиникалық зерттеулер кезінде байқалды

Өте жиі (≥1/100)

- бас ауыруы

- іштің ауыруы

- белдің ауыруы

- сүт бездерінің ауыруы/қатаюы

Жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін)

- қынаптық кандидоз

- депрессия, күйгелектік

бас сақинасы, бас айналуы

жүрек айнуы, құсу, метеоризм

терінің аллергиялық реакциялары (оның ішінде бөртпе, есекжем, қышыну)

Етеккір оралымының бұзылулары (менопаузадан кейінгі қанды бөліністерді, метроррагияны, меноррагияны, етеккірден аздап қан кетуді/

аменореяны, тұрақты емес етеккірді, дисменореяны қоса алғанда), кіші жамбастың ауыруы, жатыр мойнынан бөліністер

астениялық жай-күйлер (әлсіздік, қажу, шаршағыштық), шеткері ісінулер

дене салмағының артуы

Жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін)

жатыр миомасы көлемінің ұлғаюы

аса жоғары сезімталдық реакциялары

цистит тәрізді синдром

либидо өзгерістері

сарғаюмен, астениямен немесе дімкәстікпен және іштің ауыруымен, өт қабы тарапынан бұзылумен қатар жүретін бауыр функциясының бұзылуы

сүт бездері көлемінің ұлғаюы, етеккіралды синдромы

дене салмағының төмендеуі

- веналық тромбоэмболия*, артериялық гипертензия, шеткері қантамырлар аурулары, веналардың варикозды кеңеюі

Сирек (≥1/10000-нан <1/1000 дейін)

миокард инфарктісі

емді тоқтатқаннан кейін сақталуы мүмкін ангионевроздық ісіну, қантамырлық пурпура, түйінді эритема*, хлоазма немесе мелазма

гемолиздік анемия*

менингиома*

мөлдір қабық қиғаш беткейінің артуы*, жанаспалы линзалар жақпаушылығы* инсульт*

аяқ-қолдың құрысуы*

* - клиникалық зерттеулерде байқалмаған кездейсоқ хабарламалардың жағымсыз әсерлері сирек жиілігіне қосылады.



Сүт безі обырының (СБО) қаупі

Құрамында біріктірілген эстроген-прогестаген бар препараттарды 5 жыл және одан да көп уақыт бойы қабылдаған әйелдерде СБО қаупі 2 есеге дейін артты.

ГОЕ тек эстрогенмен қабылдаған әйелдерде қауіптің артуы біріктірілген ГОЕ эстроген-прогестагенмен қабылдаған әйелдермен салыстырғанда аз болды.

Қауіптің көлемі емдеу ұзақтығына байланысты.

Эндометрий обыры (ЭО)

Жатыры алынбаған менопаузадан кейінгі әйелдер

ЭО қаупі ГОЕ қабылдамайтын жатыры алынбаған 1000 әйелге шамамен 5 жағдайды құрайды. Жатыры алынбаған әйелдерге тек эстрогендерден құралған ГОЕ препараттары ұсынылмайды, себебі бұл ЭО қаупін арттырады.

Аналық без обыры

ГОЕ тек эстрогенмен немесе біріктірілген ГОЕ эстрогенмен және прогестагенмен қолдану диагноз қойылған аналық без обыры қаупінің аздап артуымен қатар жүрді.

Веналық тромбоэмболияның қаупі

ГОЕ кезінде веналық тромбоэмболияның (ВТЭ), яғни аяқ-қолдардың немесе өкпе артериясының терең веналары тромбозының салыстырмалы қаупі 1,3-3,0 есеге артады. Мұндай асқыну кейінгі жылдарға қарағанда ГОЕ бірінші жылында анағұрлым ықтимал.

Жүректің ишемиялық ауруының қаупі біріктірілген ГОЕ 60 жастан асқан пайдаланушылар тобында шамалы артқан.

Ишемиялық инсульт (ИИ) қаупі. Моноэстроген және біріктірілген ГОЕ препараттарын қабылдауды ишемиялық инсульттің салыстырмалы даму қаупінің 1.5 есеге дейін артуымен байланыстырады. ГОЕ кезінде геморрагиялық инсульттің қаупі жоғарыламайды.

Біріктірілген эстроген-прогестаген препараттарын (эстрадиол/дидрогестеронды қоса алғанда) қабылдауға байланысты олар туралы белгілі басқа жағымсыз реакциялар

- эндометрий обыры, аналық без обыры сияқты эстрогенге тәуелді қатерсіз және қатерлі жаңа түзілімдер

- прогестагенге тәуелді ісік көлемінің ұлғаюы (мысалы, менингиомалар)

- гемолиздік анемия

- жүйелі қызыл жегі

- гипертриглицеридемия

- деменцияның болу ықтималдығы, хорея, эпилепсияның өршуі

- артериялық тромбоэмболия

- панкреатит (гипертриглицеридемиясы бар әйелдерде)

- мультиформалы түйінді эритема

- балтыр бұлшықетінің түйілуі

- несепті ұстай алмау

- сүт безінің тіндеріндегі фиброзды-кистозды өзгерістер, жатыр мойнының эрозиясы

- порфирияның ауырлығы

- қалқанша безі гормондар деңгейінің артуы



Побочные действия, о которых чаще всего сообщается в клинических исследованиях – головная боль, боль в животе, боль/напряженность в молочных железах, боль в пояснице.

Следующие побочные действия наблюдались при клинических исследованиях с частотой, представленной ниже

Очень часто (? 1/100)

- головная боль

- боль в животе

- боль в пояснице

- боль/напряженность в молочных железах

Часто (>1/100, <1/10)

- вагинальный кандидоз

- депрессия, нервозность

- мигрень, головокружение

- тошнота, рвота, метеоризм

- кожные аллергические реакции (в том числе, сыпь, крапивница, зуд)

- менструальные расстройства (мажущие выделения, маточное кровотечение, меноррагия, аменорея, нерегулярные менструации, дисменорея), боль в малом тазу, цервикальная секреция

- астенические состояния (астения, утомляемость, дискомфорт), периферические отеки

- повышение массы тела

Нечасто (>1/1000, <1/100)

- увеличение размеров миомы матки

- реакции гиперчувствительности

- изменения либидо

- венозная тромбоэмболия

- нарушение функции печени, иногда сопровождающееся желтухой, астенией и болью в животе, нарушения функций желчного пузыря

- увеличение размера молочных желез, предменструальный синдром

- снижение массы тела

Редко (>1/10000, <1/1000)

- инфаркт миокарда

ангионевротический отек, сосудистая пурпура

Риск рака молочной железы (РМЖ)

У женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестаген-содержащие препараты на протяжении 5 лет и более, риск РМЖ до 2 раз выше. Любое повышение риска РМЖ у пользователей эстроген-содержащих препаратов значительно ниже, чем у пользователей комбинированных препаратов. Величина риска зависит от продолжительности лечения.

Результаты крупнейшего рандомизированного (WHI –Women Helath’s Initiative) и фармако-эпидемиологического (MWS – Million Women Study) исследований приведены ниже:

• MWS (Исследование миллиона женщин) – ожидаемый риск РМЖ после 5 лет лечения

Возраст Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, никогда не принимавших ЗГТ в течение 5 лет1 Отношение рисков и 95% КИ# Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95% КИ)

Эстроген-содержащие препараты

50-65 9-12 1.2 1-2 (0-3)

Эстроген + прогестаген

50-65 9-12 1.7 6 (5-7)

# - совокупное отношение рисков.Эта величина не постоянная, повышается по мере увеличения продолжительности лечения.

Примечание:

• так как заболеваемость РМЖ различается в странах Европы
• количество дополнительных случаев РМЖ также меняется пропорционально

1 – из расчета заболеваемости в развитых странах.
US WHI study (Исследование Инициатива Здоровья Женщин) - дополнительный риск РМЖ после 5 лет использования ЗГТ

Возраст Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет Отношение рисков и 95% КИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95% КИ)

Эстроген-содержащие препараты (конъюгированные)

50-79 21 0.8 (0.7-1.0) -4 (-6 – 0)2

Эстроген + прогестаген (медроксипрогестерона ацетат)*

50-79 17 1.2 (1.0-1.5) +4 (0 - 9)

* Когда анализ был ограничен женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ до включения в исследование, не было обнаружено повышения риска в первые 5 лет лечения:

• после 5 лет риск был выше
• чем у никогда не принимавших ЗГТ

2 – группа женщин в исследовании WHI с удаленной маткой.У которых не обнаружено повышение риска РМЖ.Рак эндометрия (РЭ)

Женщины в постменопаузе с неудаленной маткой

Риск РЭ составляет примерно 5 на каждые 1000 женщин с маткой, не использующих ЗГТ.Женщинам с маткой не рекомендуются препараты ЗГТ, содержащие только эстрогены, так как это повышает риск РЭ.В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы, повышение риска РЭ по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50-65 лет.
Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами минимум в течение 12 дней цикла, значительно сокращает этот повышенный риск.В исследовании MWS применение комбинированных (циклических или непрерывных) режимов ЗГТ не повышало риска рака эндометрия (ОР – 1 (0,8 – 1,2)).Рак яичника

Длительное применение моноэстрогеновой и комбинированной ЗГТ связывают с незначительным повышением рака яичника.По результатам исследования MWS, при ЗГТ в течение 5 лет наблюдается 1 дополнительный случай рака яичника на 2500 пользователей.Риск венозной тромбоэмболии

При ЗГТ относительный риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбозов глубоких вен или легочной артерии повышается в 1,3-3,0 раза.Такое осложнение более вероятно в первый год ЗГТ.Результаты исследования WHI представлены ниже:

• WHI study (Исследование Инициатива Здоровья Женщин) - дополнительный риск ВТЭ после 5 лет использования ЗГТ
  
  Возраст Заболеваемость на 1000 женщин
• принимавших плацебо на протяжении 5 лет Отношение рисков и 95% КИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин
• принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95% КИ)
  
  Эстроген-содержащие препараты (конъюгированные)
  
  50-79 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3–10)
  
  Эстроген + прогестаген (медроксипрогестерона ацетат)*
  
  50-79 4 2.3 (1.2-4.3) 5 (1-13)
  
  Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен в группе пользователей комбинированной ЗГТ в возрасте старше 60 лет.Риск ишемического инсульта (ИИ).Прием моноэстрогеновых и комбинированных препаратов ЗГТ связывают с повышением относительного риска развития ишемического инсульта до 1
• 5 раз.Риск геморрагического инсульта не повышается во время ЗГТ.Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности ЗГТ
• но так как исходный риск сильно зависит от возраста
• то в итоге риск инсульта у женщин на ЗГТ увеличивается с возрастом.WHI study (Исследование Инициатива Здоровья Женщин) - дополнительный риск ИИ после 5 лет использования ЗГТ
  
  Возраст Заболеваемость на 1000 женщин
• принимавших плацебо на протяжении 5 лет Отношение рисков и 95% КИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин
• принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95% КИ)
  
  50-79 8 1.3 (1.1-1.6) 3 (1–5)
  
  
  
  Другие нежелательные явления
• о которых известно в связи с приемом комбинированных эстроген-прогестагеных препаратов (включая эстрадиол/дидрогестерон):
  
  - эстроген-зависимые доброкачественные и злокачественные новообразования
• такие как рак эндометрия
• рак яичника
  
  - увеличение размера прогестаген-зависимой опухоли (например
• менингиомы)
  
  - гемолитическая анемия
  
  - системная красная волчанка
  
  - гипертриглицеридемия
  
  - возможная деменция
• хорея
• обострение эпилепсии
  
  - усиление кератоконуса
• непереносимость контактных линз
  
  - артериальная тромбоэмболия
  
  - панкреатит (у женщин с гипертриглицеридемией)
  
  - мультиформная узловатая эритема
• сосудистая пурпура
• хлоазма или мелазма
• которые могут оставаться после отмены препарата
  
  - спазмы в икроножных мышцах
  
  - недержание мочи
  
  - фиброзно-кистозные изменения ткани молочной железы
• эрозия шейки матки
  
  - отягощение порфирии
  
  - повышение уровня гормонов щитовидной железы

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

ГОЕ менопауза симптомдары әйелдің өмір сүру сапасына айтарлықтай әсер еткен кезде тағайындалады. Барлық пациент әйелдерге жылына кемінде бір рет қауіптер мен артықшылықтарын мұқият бағалау қажет. Күтілетін басымдықтары ықтимал қауіптерден едәуір асып кеткенге дейін Фемостон® 1/10 препаратын қабылдау жалғастырылады.

Ерте басталған менопаузаны емдеу кезінде ГОЕ-мен байланысты қауіптерге қатысты растамалар шектеулі. Алайда, жас әйелдерде абсолютті қауіптің төмен болуына байланысты, олар үшін артықшылықтар мен қауіптердің арақатынасы жасы үлкен адамдарға қарағанда анағұрлым қолайлы болуы мүмкін.

Медициналық тексеру және бақылау

ГОЕ бастау немесе қайта бастау алдында толық медициналық және отбасылық анамнезді жинау керек. Медициналық тексеру (сүт бездері мен кіші жамбас мүшелерін тексеруді қоса) сақтық шараларын сақтауды талап ететін ықтимал қолдануға болмайтын жағдайлар мен күйлерін анықтау мақсатында жүргізіледі. Фемостон® 1/10 препаратымен емдеу кезінде динамикалық бақылау жүргізу ұсынылады, зерттеулердің жиілігі мен сипаты жеке анықталады. Пациент әйелдер сүт бездеріндегі барлық өзгерістер туралы білуі тиіс, ол туралы емдеуші дәрігерге дереу хабарлауы тиіс. Маммографияны қоса алғанда, арнайы зерттеулер клиникалық көрсеткіштерді ескере отырып, қабылданған скринингтік нормаларға сәйкес жүргізіледі.

Бақылауды қажет ететін жағдайлар

Егер оларда бұрын болған немесе төменде көрсетілген жағдайлары болса, Фемостон® 1/10 препаратымен емдеу кезінде пациент әйелдер дәрігердің мұқият бақылауында болуы керек:

• - жатыр миомасы немесе эндометриоз
  
  - тромбоэмболиялық жағдайлардың даму қаупінің факторлары
  
  - эстрогенге тәуелді ісіктердің қауіп факторлары
• мысалы
• туысқандарында 1 дәрежелі сүт безінің обыры
  
  - артериялық гипертензия
  
  - бауыр аурулары (гепатоцеллюлярлы аденома)
  
  - ангиопатиясы бар немесе онсыз қант диабеті
  
  - өт тас ауруы
  
  - бас сақинасы немесе (қатты) бас ауыруы
  
  - жүйелі қызыл жегі
  
  - анамнездегі эндометрий гиперплазиясы
  
  - эпилепсия
  
  - бронх демікпесі
  
  - отосклероз
  
  - менингиома
  
  Бұл жүктілік кезінде немесе алдыңғы гормондық емдеу кезінде осы жағдайлардың айқындылығы күшейген пациент әйелдерге қолданылады

Фемостон® 1/10 препаратымен емдеу кезінде бұл жағдайлардың қайта басталуы немесе айқын болуы мүмкін екендігін назарға алу қажет.

Терапияны дереу тоқтатудың себептері

Қолдануға болмайтын жағдайлар анықталған кезде және мынадай жағдайларда Фемостон® 1/10 препаратын қабылдауды тоқтату керек:

• - сарғаю немесе бауыр функциясының бұзылуы
  
  - артериялық қысымның біршама жоғарылауы
  
  - бас сақинасы тәрізді бас ауруының пайда болуы
  
  - жүктілік
  
  Гиперплазия және эндометрий обыры
  
  Жатыры алынбаған әйелдерде эстрогендерді ұзақ уақыт қабылдаған кезде гиперплазия және эндометрий обырының қаупі артады.Эстроген қабылдауды тоқтатқаннан кейін қауіп 10 жыл бойы жоғары күйінде сақталады

Циклдың 28 күнінен циклдың кемінде 12 күнін прогестаген еміне қосу немесе жатыры алынбаған әйелдерде тұрақты түрде эстроген-прогестаген біріктірілімінде тек эстрогендердің ғана ГОЕ алумен байланысты қауіптің артуының алдын алуы мүмкін.

Лақылдап қан кету және жағынды қан кетулер кейде емнің алғашқы бірнеше айында байқалады.Лақылдап қан кету немесе жағынды қан кету кезінде, Фемостон® 1/10 препаратын қабылдау кезінде немесе емдеуді тоқтатқаннан кейін себебін анықтау үшін тексеру жүргізу қажет.

Сүт безінің обыры

ГОЕ үшін біріктірілген және моноэстрогенді препараттарды қабылдайтын әйелдерде СБО даму қаупі бар және бұл шама терапияның ұзақтығына байланысты.
Құрамында эстроген+прогестаген бар біріктірілген препараттар

Кейбір зерттеулер ГОЕ үшін біріктірілген препараттарды қабылдайтын әйелдерде СБО қаупінің жоғарылауын көрсетті, бұл емдеу басталғаннан кейін 3 (1-4) жылдан кейін пайда болады және жас ұлғайған сайын жоғарылайды.
Құрамында эстроген бар препараттармен монотерапия

Зерттеу құрамында эстроген ғана бар препараттарды пайдаланған жатыры алынған әйелдерде СБО қаупінің жоғарылағанын анықтаған жоқ, оқшауланған зерттеулер біріктірілген препараттарды қабылдайтын әйелдерге қарағанда әлдеқайда төмен, СБО қаупінің шамалы жоғарылағаны туралы хабарлайды.

Емдеуді тоқтатқаннан кейін жоғары қауіптің уақыт өте келе төмендейтіндігін, ал қауіптің көрсеткіштерін бастапқы көрсеткішке қайтару үшін қажетті уақыт кезеңі алдыңғы ГОЕ ұзақтығына байланысты.Егер ГОЕ 5 жылдан астам уақытқа созылса, қауіп 10 жыл немесе одан да ұзақ уақытқа созылуы мүмкін.
ГОЕ препараттарын қабылдаудың аясында, әсіресе эстрогендермен және прогестагендермен біріктірілген ем кезінде маммографияны жүргізу кезінде сүт безі тіндері тығыздығының артуының байқалуы мүмкін, бұл сүт безі обырын диагностикалауды қиындатуы мүмкін.

Аналық без обыры

СБО-ға қарағанда аналық без обырына шалдығу кезі әлдеқайда сирек кездеседі.ГОЕ ретінде эстрогенмен немесе прогестагенмен біріктірілімде эстрогенмен монотерапияны қолданатын әйелдерде оны қолданған кездегі 5 жыл ішінде көрінетін қауіптің біршама жоғары екендігін көрсететін деректер бар және қолдануды тоқтатқаннан кейін уақыт өте келе төмендейтіндігін көрсетті («Жағымсыз реакциялар сипаттамасы» бөлімін қараңыз).

Веналық тромбоэмболия

ГОЕ веналық тромбоэмболияның (ВТЭ), яғни, аяқ-қолдардың терең веналарының тромбозы мен өкпе тромбоэмболиясының салыстырмалы даму қаупінің 1.3-3 есеге артуымен байланысты.Мұндай асқынудың ықтималдығы емнің бірінші жылында, келесі жылға қарағанда жоғары болады.

ВТЭ анамнезі бар немесе тромбофилия диагнозы қойылған пациент әйелдерде ВТЭ қаупі жоғары болады және ГОЕ бұл қауіпті арттыруы мүмкін.Сондықтан ГОЕ пациент әйелдердің бұл тобына қолдануға болмайды.

Операциядан кейінгі кезеңде пациент әйелдерде ВТЭ алдын алу жөніндегі шараларды қабылдау қажет.Операциядан кейін ұзақ иммобилизация болжанған жағдайда, мүмкіндігінше, 4-6 апта ішінде Фемостон® 1/10 препаратын қабылдауды тоқтату керек.Емдеуді қозғалыс белсенділігін толық қалпына келтіргеннен кейін ғана қалпына келтіруге болады.

Егер отбасы мүшелерінде тромбофилиялық ақау (мысалы, антитромбин, S протеині немесе С протеині тапшылығы немесе ақаулардың біріктірілімі болса) анықталса, ГОЕ қолдануға болмайды.

Антикоагулянттық терапия қабылдайтын осы қауіп тобының пациент әйелдері қауіп арақатынасын және ГОЕ тағайындаудың артықшылықтарын мұқият бағалауды талап етеді.

Егер ВТЭ Фемостон® 1/10 препаратын қабылдау аясында дамыған болса, емді тоқтата тұру керек.Пациент әйел ВТЭ алғашқы ықтимал симптомдары (аяқ-қолдардың ауырсынып ісінуі, кеуденің кенеттен ауыруы, ентігу) пайда болған кезде дереу емдеуші дәрігерге қаралуы керек екенін білуі тиіс.

Жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА)

ГОЕ үшін біріктірілген препараттармен емдеу кезеңінде ЖИА-ның салыстырмалы қаупі шамалы артады.Монотерапияда эстрогендерді қабылдайтын жатыры алынған әйелдерде ЖИА қаупі жоғарыламайды.

Ишемиялық инсульт

ГОЕ кезінде біріктірілген препараттармен немесе тек эстрогенмен сау әйелдерде ишемиялық инсульт қаупі 1.5 есеге артады.Салыстырмалы қауіп менопаузаның жасына немесе ұзақтығына байланысты емес.

Басқа жағдайлар

Эстрогендер сұйықтықтың кідіруіне ықпал етеді, сондықтан жүрек немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар пациент әйелдерді мұқият бақылау қажет.

Гипертриглицеридемиясы бар әйелдер эстрогендерді орын алмастыратын емі немесе біріктірілген ГОЕ кезінде мұқият бақылауды қажет етеді, себебі панкреатиттің дамуына әкелген қан плазмасы триглицеридтерінің айтарлықтай жоғарылағаны туралы сирек хабарламалар бар.

Экзогендік эстрогендер тұқым қуалайтын және жүре пайда болған ангионевроздық ісіну симптомдарын тудыруы немесе нашарлатуы мүмкін.
Эстрогендер тиреоид-байланыстырғыш глобулин (ТБГ) деңгейін жоғарылатады, ол айналымдағы тиреоид гормонының жалпы деңгейінің жоғарылауына алып келеді, ол йод, Т4 және Т3 ақуызымен байланысты деңгеймен өлшенеді.Трийодтиронинді сіңіру деңгейі (Т3) төмендейді, бұл ТБГ концентрациясының жоғарылағанын көрсетеді.Бос Т4 немесе Т3 деңгейлері өзгермейді.

Басқа байланыстыратын протеиндер, мысалы, кортикоидты байланыстыратын глобулин, жыныс гормондарды байланыстыратын глобулин деңгейінің жоғарылауы мүмкін, бұл сәйкесінше кортикостероидты және жыныс гормондары деңгейінің жоғарылауына әкеледі.Бос немесе биологиялық белсенді гормондардың концентрациялары өзгермейді. Сондай-ақ, плазманың басқа протеиндері деңгейлерінің артуы мүмкін (ангиотензин/ренин субстраты, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).

ГОЕ когнитивтік функцияны жақсартпайды. 65 асқан жаста ГОЕ бастаған әйелдерде деменцияның пайда болу қаупі бар.

Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактозаның сіңірілуі бұзылған пациенттер Фемостон® 1/10 қабылдамауы тиіс.
Фемостон® 1/10 ұрықтануға қарсы дәрі болып табылмайды.

AЛТ жоғарылауы

С гепатиті вирусынан (СГВ) туындаған инфекциялардан ем қабылдаған пациенттердің қатысуымен жүргізілген клиникалық сынақтар кезінде омбитасвир/паритапревир/ритонавир дасабувирмен және онсыз біріктірілген схема көмегімен, АЛТ қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 5 еседен артық жоғарылауы дәрілік заттарды қабылдайтын әйелдерде айтарлықтай жиі кездеседі, құрамында этинилэстрадиол бар, біріктірілген гормондық контрацептивтер (БГК) сияқты.Сонымен қатар, глекапревир/пибрентасвирмен ем қабылдаған пациенттер арасында құрамында БГК сияқты этинилэстрадиол бар препараттарды қабылдайтын әйелдерде АЛТ деңгейінің жоғарылауы байқалды.Эстрадиол сияқты этинилэстрадиолдан бөлек эстрогендері бар дәрілік препараттарды қабылдайтын әйелдерде эстроген қабылдамағандарға ұқсас АЛТ жоғарылау деңгейі бар; алайда, осы басқа эстрогендерді қабылдаған әйелдердің саны шектеулі болғандықтан, оларды омбитасвир/паритапревир/ритонавирмен дасабувирмен немесе онсыз біріктірілімде емдеу схемасымен бір мезгілде, сондай-ақ глекапревир/пибрентасвир схемасы бойынша тағайындаған кезде сақ болу керек.



ЗГТ назначают в тех случаях, когда симптомы менопаузы значительно влияют на качество жизни женщины.Всем пациенткам необходима тщательная оценка рисков и преимуществ, по крайней мере, один раз в год.Прием Фемостона 1/10 продолжают, пока ожидаемые преимущества значительно превышают возможные риски.
Относительно рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, данные ограничены.Однако благодаря низкому абсолютному риску у молодых женщин соотношение преимуществ и рисков для них может быть более благоприятным, чем для более старших.
Медицинское обследование и наблюдение.

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез.Медицинский осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза) проводят с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.Во время лечения препаратом Фемостон® 1/10 рекомендуется динамическое наблюдение, частоту и характер исследований определяют индивидуально.Пациентки должны знать, что обо всех изменениях в молочных железах они должны незамедлительно сообщать их лечащему врачу.Специальные исследования, включая маммографию, проводят в соответствии с принятыми нормами скрининга с учетом клинических показаний.
Состояния, требующие наблюдения

Во время лечения Фемостоном 1/10 пациентки должны находиться под тщательным наблюдением врача, если у них имеют место или были в прошлом состояния, перечисленные ниже:

• - миома матки или эндометриоз
  
  - тромбоэмболия или факторы риска ее развития
  
  - факторы риска эстроген-зависимых опухолей
• например
• рак молочной железы у родственников 1 степени
  
  - артериальная гипертензия
  
  - заболевания печени (гепатоцеллюлярная аденома)
  
  - сахарный диабет с ангиопатией или без нее
  
  - желчнокаменная болезнь
  
  - мигрень или (тяжелая) головная боль
  
  - системная красная волчанка
  
  - гиперплазия эндометрия в анамнезе
  
  - эпилепсия
  
  - бронхиальная астма
  
  - отосклероз

Это применимо к тем пациенткам, у которых выраженность этих состояний усилилась во время беременности или предшествующего гормонального лечения.Необходимо принимать во внимание, что при лечении Фемостоном 1/10 эти состояния могут возобновляться или становиться более выраженными.Причины немедленного прекращения терапии.
Прием Фемостона 1/10 следует прекратить при выявлении противопоказаний и в следующих ситуациях:

• - желтуха или нарушение функции печени
  
  - значительное повышение артериального давления
  
  - появление мигренеподобной головной боли
  
  - беременность
  
  Гиперплазия и рак эндометрия

Риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительном приеме эстрогенов.Повышение риска рака эндометрия среди пользователей моноэстрогеновых препаратов ЗГТ отмечается от 2 до 12 раз по сравнению с непользователями, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена.После прекращения приема эстрогена риск остается повышенным в течение 10 лет.Добавление прогестагенов минимум 12 дней на протяжении 28-дневного цикла или прием комбинированного препарата значительно снижает этот риск у женщин с неудаленной маткой.Кровотечения прорыва и мажущие кровотечения иногда наблюдаются в первые несколько месяцев лечения.При кровотечениях прорыва или мажущих кровотечениях во время приема Фемостона 1/10 или после прекращения лечения необходимо провести обследование для выявления причины.Оно может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного процесса.Рак молочной железы.Согласно современным данным результатов клинических и эпидемиологических исследований, у женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ и, возможно, моноэстрогеновые препараты, повышен риск РМЖ, и эта величина зависит от продолжительности терапии.Комбинированные препараты, содержащие эстроген+прогестаген

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование WHI и фармако- эпидемиологические исследования показали повышение риска РМЖ у женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ, который проявляется через 3 года после начала лечения.Монотерапия эстроген-содержащими препаратами

Исследование WHI не выявило повышения риска РМЖ у женщин с удаленной маткой, использовавших препараты с содержанием только эстрогена.Обсервационные исследования сообщают о незначительном повышении риска РМЖ, который намного ниже, чем у принимающих комбинированные препараты женщин.Превышение риска РМЖ наблюдается в первые несколько лет лечения, но возвращается к исходному уровню в течение нескольких лет после прекращения (максимум 5 лет) лечения.При приеме комбинированных препаратов ЗГТ повышается плотность маммографического изображения, что может иметь негативное влияние на рентгенологическую диагностику РМЖ.Рак яичника

Заболеваемость раком яичника намного реже, чем РМЖ.Длительное применение (минимум 5-10 лет) моноэстрогенового препарата связывают с небольшим повышением риска рака яичника.Некоторые исследования, включая WHI, позволяют предположить, что длительное использование комбинированных препаратов ЗГТ может быть связано с таким же, или несколько меньшим риском.Венозная тромбоэмболия.ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии, в 1,3-3 раза.Вероятность такого осложнения выше в первый год лечения, чем в последующие.Пациентки с анамнезом ВТЭ или диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может повысить этот риск.Поэтому ЗГТ противопоказана данной группе пациенток.К факторам риска по ВТЭ относят:

• прием эстрогенов
• пожилой возраст
• обширные хирургические операции
• длительную иммобилизацию
• ожирение тяжелой степени (ИМТ более 30 кг/м2)
• беременность и послеродовой период
• системную красную волчанку и рак.В настоящее время не существует единого мнения об отношении варикозного расширения вен к факторам риска ВТЭ.Необходимо предпринять меры по предотвращению ВТЭ у пациенток в послеоперационном периоде.В случаях
• когда предполагается длительная иммобилизация после операции
• особенно на органах брюшной полости или ортопедических операциях на нижних конечностях
• следует приостановить прием Фемостона 1/10
• по возможности
• за 4-6 недель.Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной активности.Женщины
• у которых нет ВТЭ в анамнезе
• но у родственников первой степени родства есть анамнез ВТЭ в молодом возрасте
• должны быть обследованы на предмет тромбофилии.При этом надо учитывать и предупредить женщину
• что при скрининге выявляются не все виды патологии свертывания крови.ЗГТ противопоказана
• если у членов семьи выявлен тромбофилический дефект (например
• дефицит антитромбина
• протеина S или протеина С или комбинация дефектов).Пациентки данной группы риска
• принимающие антикоагулянтную терапию
• требуют тщательной оценки соотношения рисков и преимуществ назначения ЗГТ

Если ВТЭ развилась на фоне приема Фемостона 1/10, следует приостановить лечение.Пациентка должна знать, что при появлении первых возможных симптомов ВТЭ (болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) ей следует немедленно обратиться к лечащему врачу.Ишемическая болезнь сердца (ИБС).В рандомизированных клинических исследованиях не получено доказательств в пользу того, что ЗГТ (только эстрогенами или в комбинации с прогестагенами) защищает от развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.Комбинированные препараты, содержащие эстроген+прогестаген

Относительный риск ИБС в период лечения комбинированными препаратами для ЗГТ незначительно повышается.Так как абсолютный риск развития ИБС в значительной мере зависит от возраста, частота дополнительных случаев ИБС у женщин, получающих ЗГТ комбинированными препаратами, очень низка в группе здоровых женщин в возрасте близком к началу менопаузы, и повышается с возрастом.Монотерапия эстроген-содержащими препаратами

По данным рандомизированных исследований, риск ИБС у женщин с удаленной маткой, получающих эстрогены в монотерапии, не повышается.Ишемический инсульт.Риск ишемического инсульта у здоровых женщин при ЗГТ комбинированными препаратами для ЗГТ повышается в 1,5 раза.Относительный риск не зависит от возраста или стажа менопаузы.Однако известно, что риск ишемического инсульта зависит от возраста, поэтому риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом.Другие состояния

Эстрогены способствуют задержке жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении.Женщины с гипертриглицеридемией нуждаются в тщательном наблюдении во время ЗГТ, так как существуют редкие сообщения о существенном повышении триглицеридов плазмы крови, которое привело к развитию панкреатита у женщин с подобным состоянием, принимавших эстрогены.Эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина, что приводит к повышению общего уровня циркулирующего тиреоидного гормона, который измеряется по уровню связанного с белком йода, Т4 и Т3.Уровни свободных Т4 или Т3 не изменяются.Могут повышаться уровни других связывающих протеинов, например, кортикоид-связывающего глобулина, глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к повышению уровня циркулирующих кортикостероидных и половых гормонов, соответственно.Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.Также могут повышаться уровни других протеинов плазмы (субстрата ангиотензин/ренин, ?-1-антитрипсина, церулоплазмина).ЗГТ не улучшает когнитивную функцию.Существует риск возможной деменции у женщин, которые начали ЗГТ в возрасте старше 65 лет.Больные с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать Фемостон® 1/10.Фемостон® 1/10 не является противозачаточным средством.Беременность и лактация

Применение Фемостон® 1/10 не показано во время беременности.Если беременность наступила на фоне приема Фемостон® 1/10, лечение следует немедленно прекратить.Фемостон® 1/10 нельзя применять в период грудного вскармливания.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и движущимися механизмами.

Показания

Фемостон® 1/10 ересектерде қолдануға арналған

- менопауза кезеңінде әйелдерде соңғы етеккірден соң 6 айдан кейін ғана эстрогендер тапшылығы симптомдарының гормондық орын басу емі

- остеопорозды емдеуге арналған дәрілік заттарға жақпаушылығы немесе қолдануға болмайтын жағдайлар кезінде өзгеру қаупі жоғары менопаузадан кейінгі кезеңде әйелдерде остеопороздың алдын алу

65 жастан асқан әйелдерді емдеу тәжірибесі шектеулі.



- заместительная гормональная терапия симптомов дефицита эстрогенов у женщин в период менопаузы не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации. Симптомы дефицита эстрогена у женщин индивидуальны и могут включать следующие нарушения:

• приливы жара
• ночной пот
• нарушения сна
• вагинальная сухость и проблемы мочеиспускания
  
  - предупреждение остеопороза у женщин в период постменопаузы с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к лекарственным средствам
• предназначенным для лечения остеопороза

Противопоказания

препараттың белсенді заттарына немесе кез келген қосымша компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

бұрын диагноз қойылған немесе күдікті сүт безінің обыры

диагноз қойылған немесе күдікті эстрогенге тәуелді қатерлі ісіктер (мысалы, эндометрий обыры)

диагноз қойылған немесе күдікті прогестагенге тәуелді жаңа түзілімдер (оның ішінде, менингиома)

жыныс жолдарынан этиологиясы белгісіз қан кетулер

бақыланбайтын эндометрий гиперплазиясы

қазіргі немесе анамнездегі веналық тромбоэмболия (терең веналар тромбозы немесе өкпе қан тамырларының тромбоэмболиясы)

диагноз қойылған тромбофилиялық бұзылыстар (С протеинінің, S протеинінің немесе антитромбиннің тапшылығы)

қазіргі уақытта немесе жақында белсенді болған артериялық тромбоэмболия (мысалы, стенокардия, миокард инфарктісі)

бауыр тестілері қалыпқа келгенге дейін бауырдың бұрыннан бар жедел немесе созылмалы белсенді аурулары (немесе анамнезінде)

порфирия

белгіленген немесе болжанған жүктілік және бала емізу кезеңі

18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер



- Гиперчувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных компонентов препарата

- диагностированный в прошлом или подозреваемый рак молочной железы

- диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия или другие)

- диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (в том числе, менингиома)

- кровотечения неясной этиологии из половых путей

- неконтролируемая гиперплазия эндометрия

- венозная тромбоэмболия в настоящем или в анамнезе (тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочных сосудов)

- диагностированные тромбофилические расстройства (дефицит протеина С, протеина S или антитромбина)

- артериальная тромбоэмболия активная в настоящее время или в недавнем прошлом (в том числе, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ишемический инсульт)

- имеющиеся активные заболевания печени (или в анамнезе) до нормализации печеночных тестов

- порфирия

- установленная или предполагаемая беременность и период грудного вскармливания

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Эстрогендер мен прогестагендер тиімділігінің төмендеуі мүмкін:

• Эстрогендер мен прогестагендердің метаболизмі Р450 цитохромы жүйесі
• мысалы
• 2В6
• 3А4
• 3А5
• 3А7
• бауырдың микросомальді ферменттерін индукциялайтын препараттарды бір мезгілде қолданған кезде артуы мүмкін

Оларға құрысуға қарсы (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) және инфекцияға қарсы препараттар (рифампицин, рибавирин, невирапин, эфавиренез) заттар жатады.

Ритонавир және нелфинавир CYP450 3A4, A5, A7 мықты тежегіштер ретінде белгілі болғанымен, стероидты гормондармен бір мезгілде қолдану олардың метаболизмін күшейтуі мүмкін.

Құрамында шайқурай (Hypericum perforatum) шөбі бар өсімдік тектес дәрілік препараттар CYP450 3A4 басу арқылы эстрогендер мен прогестагендер метаболизмін арттырады.

Эстрогендер мен прогестагендердің метаболизмінің жоғарылауы клиникалық түрде препараттың тиімділігінің төмендеуінен және етеккір тәрізді реакцияның өзгеруінен байқалуы мүмкін.

Эстрогендер басқа дәрілік заттардың метаболизмін бұзуы мүмкін:

• Эстрогендер CYP450 жүйесінің энзимдерін бәсекелесе отырып басу арқылы тежеуге қабілетті.Бұл әсіресе тар емдік көрсеткіштері бар препараттарға қатысты өте маңызды
• мысалы:
  
  - такролимус және циклоспорин А (CYP450 3А4
• 3А3)
  
  - фентанил (CYP450 3А4)
  
  - теофиллин (CYP450 1А2)

Ұзақ уақыт бойы пациент әйелдерді мұқият қадағалаудың және такролимус, фентанил, теофиллин және циклоспорин А дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер

СГВ омбитасвир/паритапревир/ритонавир дасабувирмен және онсыз біріктірілген емдеу режимінің клиникалық сынақтары кезінде АЛТ қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 5 еседен артық жоғарылауы дәрілік препараттарды қабылдайтын әйелдерде айтарлықтай жиі кездеседі, құрамында этинилэстрадиол бар, біріктірілген гормондық контрацептивтер (БГК) сияқты.Эстрадиол сияқты этинилэстрадиолдан бөлек басқа эстрогендері бар дәрілік заттарды қабылдайтын әйелдерде эстроген қабылдамағандарға ұқсас АЛТ жоғарылау деңгейі бар; алайда, осы басқа эстрогендерді қабылдаған әйелдердің саны шектеулі болғандықтан, оларды омбитасвир/паритапревир/ритонавир дасабувирмен немесе онсыз біріктірілімде қабылдау схемасымен, сондай-ақ глекапревир/пибрентасвир схемасы бойынша тағайындау кезінде сақ болу қажет.



Исследования по изучению лекарственных взаимодействий не проводились.Врач должен поинтересоваться о лекарственных препаратах, которые женщина принимает в настоящее время или принимала до назначения Фемостона 1/10.
Эффективность эстрогенов и прогестагенов может снижаться:

• Метаболизм эстрогенов может быть повышен при одновременном применении препаратов
• индуцирующих микросомальные ферменты печени системы цитохрома Р450
• например
• 2В6
• 3А4
• 3А5
• 3А7.К ним относятся противосудорожные (фенобарбитал
• карбамазепин
• фенитоин) и противоинфекционные (рифампицин
• рибавирин
• невирапин
• эфавиренез)

Ритонавир и нелфинавир, хоть и известны как мощные ингибиторы CYP450 3A4, A5, A7, напротив, индуцируют ферменты печени при одновременном применении со стероидными гормонами.Лекарственные препараты растительного происхождения, содержащие траву зверобой (Hypericum perforatum), повышают метаболизм эстрогенов и прогестагенов путем подавления CYP450 3A4.Повышение метаболизма эстрогенов и прогестагенов клинически может проявляться в снижении эффективности и изменении характера менструальноподобной реакции.
Эстрогены могут нарушать метаболизм других лекарственных средств:

• Эстрогены сами по себе способны ингибировать энзимы системы CYP450
• участвующие в метаболизме лекарств
• посредством конкурентного подавления.Это особенно важно в отношении препаратов с узкими терапевтическими показаниями
• такими как:
  
  - такролимус и циклоспорин А (CYP450 3А4
• 3А3)
  
  - фентанил (CYP450 3А4)
  
  - теофиллин (CYP450 1А2).Клинически это может выражаться в повышении уровня этих веществ в плазме до токсического.Таким образом
• может потребоваться тщательное наблюдение за пациентками на протяжении длительного периода времени и снижение дозы такролимуса
• фентанила
• теофиллина и циклоспорина А