ФОБОС 0,15 N1 КАПС

Лекарственная форма

Капсулы 50 мг, 150 мг и 200 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – флуконазол 150 мг

вспомогательные вещества:

• лактозы моногидрат
• крахмал кукурузный
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат
• натрия лаурилсульфат

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером №2, с корпусом и крышечкой темно-зеленого цвета (для дозировки 50 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №1, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 150 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №0, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 200 мг).

Содержимое капсул - белый гомогенный порошок.

Фармакодинамика

Флуконазол является триазолом, противогрибковым средством. Угнетает активность ферментов грибка, зависимых от цитохрома Р450; останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого, повышается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация. Флуконазол в дозе 50 мг в день, при приеме до 28 дней, не оказывал влияния на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин и концентрацию стероида у женщин фертильного возраста. Флуконазол в дозе от 200 мг до 400 мг в сутки, не оказывал клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или стимулированную АКТГ реакцию у здоровых мужчин. Взаимодействия с антипирином показывают, что одна или несколько доз флуконазола 50 мг не влияет на его метаболизм.

Изучение чувствительности в лабораторных условиях:

• в пробирке
• флуконазол показывает противогрибковую активность против большинства клинически распространенных видов Candida (включая C

Albicans, С.parapsilosis, С.tropicalis).С.glabrata показывает широкий диапазон чувствительности, в то время как С.krusei устойчив к флуконазолу.

Флуконазол также проявляет активность в лабораторных условиях против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides Brasiliensis.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость:

• существует взаимосвязь между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью при микозах
• вызванных возбудителем из группы Candida SPP.Существует линейная зависимость (почти 1:1) между AUC и дозой флуконазола.Существует также прямая
• хотя несовершенная связь между AUC/дозой и успешным клиническим ответом при лечении орального кандидоза и в меньшей степени при кандидемии (менее характерна она для инфекций
• вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола)

Механизмы резистентности:

• Candida SPP имеет целый ряд механизмов резистентности к азолу противогрибковых препаратов.Грибковые штаммы
• приобрели один или несколько механизмов устойчивости и как известно
• обладают высокой МИК к флуконазолу
• которая отрицательно сказывается на эффективности в клинических и естественных условиях.Имеются сообщения о суперинфекции другими (не C.Albicans) видами Candida
• которые часто являются не чувствительными к флуконазолу (например
• Candida krusei).В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном или пероральном введении.

Абсорбция:

• хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (пища не влияет на скорость всасывания)
• биодоступность - 90 %

Время достижения максимальной концентрации (Сmax) после приема внутрь, натощак 150 мг - 0,5-1,5 часа.Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.Равновесная концентрация достигается к 4-5 дню приема.

Распределение:

• объем распределения приближается к общему количеству воды в организме.Связь с белками 11-12 %.Хорошо проникает во все жидкости организма.Концентрации активного вещества в грудном молоке
• суставной жидкости
• слюне
• мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме.Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч.При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 80% от таковой в плазме.В потовой жидкости
• эпидермисе и в роговом слое кожи достигаются концентрации
• превышающие сывороточные (селективное накопление).При приеме дозы 50 мг один раз в день
• концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г
• а через 7 дней после прекращения лечения - 5
• 8 мкг/г.После приема внутрь 150 мг на 7 день
• концентрация в роговом слое дермы составляет 23
• 4 мкг/г
• а через неделю после приема второй дозы - 7
• 1 мкг/г.Концентрация в здоровых ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю - 4
• 05 мкг/г
• в пораженных ногтях - 1
• 8 мкг/г

Биотрансформация:

• флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени.При введении радиоактивной дозы
• только 11% выводится с мочой в измененном виде.Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4
• также он является ингибитором изофермента CYP2C19

Элиминация:

• период полувыведения (Т1/2) - 30 часов.Выводится преимущественно почками, 80% в неизмененном виде.Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК).Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т1/2 и КК.После гемодиализа в течение 3 часов, концентрация флуконазола в плазме крови снижается на 50%.Длительный период полувыведения дает возможность принимать однократную дозу при лечении вагинального кандидоза и принимать препарат один раз в день или один раз в неделю при лечении по другим показаниям.Фармакокинетика при почечной недостаточности: у больных с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <
• 20 мл / мин), период полувыведения удлиняется с 30 до 98 часов, следовательно, снижения дозы не требуется.Флуконазол удаляется с помощью гемодиализа и в меньшей степени перитонеального диализа.Через три часа сеанса гемодиализа, около 50% флуконазола выводится из крови.Фармакокинетика у пожилых (от 65 лет и старше): при приёме одной пероральной дозы флуконазола - 50 мг, Cmax флуконазола составляла 1,54 мкг/мл в течение 1,3 ч после приема дозы.Среднее значение AUC составляло 76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний конечный период полувыведения составил 46,2 часов.Совместное назначение с диуретиками, существенно не изменяет AUC или Cmax флуконазола, кроме того, клиренс креатинина составлял 74 мл/мин, процент выведения неизмененного лекарственного препарата с мочой (0-24 часа, 22%).Почечный клиренс флуконазола у пожилых людей (0,124 мл/мин/кг), как правило, ниже, чем у более молодых.Таким образом, изменение скорости выведения флуконазола у пожилых, связано с ухудшением функции почек

Побочные действия

Наиболее часто (> 1/10) сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, боли в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение в крови аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, сыпь. Следующие побочные реакции наблюдались во время лечения флуконазолом со следующей частотой:

• очень часто (≥1/10)
• часто (≥1/100 до <
• 1/10)
• нечасто (≥1/1000 до <
• 1/100)
• редко (≥1/10000 до <
• 1/1000)
• очень редко (<
• 1/10000), не известно (не может быть оценено по имеющимся данным)

Часто

- головная боль, сыпь

- тошнота, рвота, боль в животе, диарея, повышения уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ).

Нечасто

- анемия, миалгия

- бессонница, сонливость, усталость, недомогание, слабость, лихорадка

- судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса, вертиго

- диспепсия, запор, метеоризм, сухость во рту, снижение аппетита

- холестаз, желтуха, повышения уровня билирубина

- зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), токсидермия, крапивница, повышенное потоотделение.

Редко

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, тремор

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- трепетание/мерцание желудочков

- печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Частота неизвестна

- лекарственная болезнь с эозинофилией и системными симптомами (синдром гиперчувствительности).

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Особые указания

Микоз гладкой кожи туловища (стригущий лишай):

• имеется опыт применения флуконазола при лечении стригущего лишая у детей

Было выявлено, что он не превосходит в эффективности гризеофульвин (общий показатель эффективности составляет менее 20%), поэтому флуконазол в капсулах не должен применяться для лечения стригущего лишая.

Криптококкоз:

• доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза другой локализации (например
• легочный и кожный криптококкоз) ограничены
• что не позволяет дать рекомендации по дозировке препарата

Глубокие эндемические микозы:

• доказательства эффективности флуконазола при лечении других форм эндемичных микозов
• таких как паракокцидиомикоз
• кожная форма лимфоцитоза
• споротрихоз и гистоплазмоз ограничены
• что не позволяет дать точные рекомендации по дозировке

Почечная система:

• Фобос следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.Надпочечниковая недостаточность: кетоконазол
• как известно
• вызывает надпочечниковую недостаточность и это
• хотя и редко
• может быть применимо и к флуконазолу.Надпочечниковая недостаточность
• вызванная сопутствующей терапией преднизолоном описана в разделе «Лекарственные взаимодействия».Гепатобилиарная система: Фобос следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени.Применение флуконазола в капсулах вызывало редкие случаи серьезной печеночной токсичности (даже со смертельным исходом)
• в первую очередь у больных
• имеющих серьезные сопутствующие заболевания.В этих случаях
• отсутствует достоверная связь с общей суточной дозой
• длительностью терапии
• полом или возрастом пациента.Гепатотоксичность флуконазола была обычно обратимой после прекращения терапии.Пациентов
• имеющих в период лечения флуконазолом отклонения в тестах
• характеризующих функцию печени
• необходимо тщательно наблюдать для предупреждения более тяжелых повреждений печени.Пациента необходимо проинформировать о симптомах тяжелого поражения печени (астения
• анорексия
• постоянная тошнота
• рвота и желтуха).В таких случаях
• лечение препаратом Фобос следует немедленно прекратить и пациент должен обратиться к врачу.Сердечно-сосудистая система: некоторые азолы
• включая флуконазол
• могут вызывать удлинение интервала QT на электрокардиограмме.В период постмаркетингового наблюдения
• были отмечены очень редкие случаи удлинения интервала QT и мерцания/трепетания желудочков у пациентов
• имеющих множественные факторы риска
• такие как
• органические заболевания сердца
• нарушения электролитного баланса и сопутствующая терапия
• способствующая развитию подобных нарушений.У пациентов с потенциально возможными проаритмическими состояниями
• применять препарат Фобос следует с осторожностью.Одновременное применение других лекарственных средств
• способных вызвать удлинение интервала QT и метаболизироваться посредством цитохрома P450 (CYP) 3A4 противопоказано.Галофантрин: было показано
• что Галофантрин является субстратом CYP3A4 и может вызвать в рекомендуемых терапевтических дозировках удлинение интервала QTc
• поэтому одновременное применение флуконазола и Галофантрина не рекомендуется
  
  Дерматологические реакции: Фобос в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.Во время лечения флуконазолом
• у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции
• такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов.При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи
• которую можно связать с применением препарата Фобоса
• его следует отменить.При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями
• их следует тщательно наблюдать и отменить препарат Фобос при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы

Повышенная чувствительность:

• в редких случаях сообщалось о развитии анафилаксии.Цитохром P450: флуконазол является сильным ингибитором CYP2C9
• умеренным ингибитором CYP3А4 и оказывает влияние на CYP2C19.Больных
• получающих лечение препаратом Фобос и одновременно принимающие лекарственные препараты с узким терапевтическим действием
• метаболизирующихся посредством CYP2C9
• CYP3А4 и CYP2C19
• следует контролировать.Терфенадин: совместное применение терфенадина с флуконазолом в дозах ниже 400 мг в день следует тщательно контролировать.Вспомогательные вещества: препарат содержит лактозы моногидрат
• поэтому пациенты с редкими наследственными заболеваниями
• связанными с непереносимостью галактозы
• дефицитом лактазы Lapp-лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать Фобос.При применении препарата Фобос 150 мг по поводу вагинального кандидоза
• пациенты должны быть предупреждены
• что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа
• но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней.При сохранении симптомов в течение нескольких дней
• следует обратиться к врачу.Беременность: отмечался повышенный риск спонтанных абортов у женщин
• принимавших флуконазол в первом триместре беременности.Описаны случаи множественных пороков развития у новорожденных (включая брахицефалию
• дисплазию ушных раковин
• чрезмерное увеличение переднего родничка
• искривление бедра
• плечелоктевой синостоз)
• матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг в день) для лечения кокцидиоидомикоза.Причинно-следственная взаимосвязь этих случаев с приемом флуконазола неясна
• возможен риск репродуктивной токсичности.Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться при беременности
• за исключением случаев
• когда ожидаемая польза существенно превышает риск.Флуконазол в высоких дозах и/или для длительного применения не следует использовать во время беременности
• за исключением случаев потенциально угрожающих для жизни инфекций.Период лактации: флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций ниже
• чем в плазме крови.Грудное вскармливание можно продолжать после однократного приема стандартной дозы препарата Фобос 150 мг (или меньше).Не рекомендуется продолжать грудное вскармливание при необходимости многократного приема или приема большой дозы препарата Фобос.Фертильность: флуконазол не влияет на фертильность.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или использовании техники
• поскольку могут возникнуть головокружение или судороги

Показания

Фобос показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• - криптококковый менингит
  
  - кокцидиоидомикоз
  
  - инвазивный кандидоз
  
  - кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно - слизистый кандидоз
  
  - хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с использованием зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно
  
  - вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий (когда местная терапия не применима)
  
  - кандидозный баланит (когда местная терапия не применима)
  
  - дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития гладкой кожи туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожные кандидозные инфекции (когда показано системное лечение)
• дерматофитии ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами неприемлимо

Фобос показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• - рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива орофарингеального кандидоза
• у ВИЧ-инфицированных больных
  
  - для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)
  
  - для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например
• при гематологических злокачественных новообразованиях
• пациентам
• получающим химиотерапию или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)
  
  - для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями
• которые предрасположены к таким инфекциям
• в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии

Противопоказания

Хинидин:

• хотя данное взаимодействие в естественных или лабораторных условиях не изучалось
• одновременное применение флуконазола с хинидином может привести к замедлению метаболизма хинидина
• что в свою очередь может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях к проявлению аритмии

Одновременное применение препарата Фобос и хинидина противопоказано.

Эритромицин:

• одновременное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинения интервала QT
• трепетание/мерцание желудочков) и как следствие привести к внезапной смерти от остановки сердца.Совместное применение флуконазола и эритромицина противопоказано

Не рекомендовано одновременное применение следующих лекарственных препаратов.
Галофантрин:

• из-за угнетающего эффекта на CYP3A4
• флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме.Одновременное применение флуконазола (препарата Фобос) и галофантрина может повысить риск кардиотоксичности (удлинения интервала QT
• трепетания/мерцания) и как следствие внезапной смерти от остановки сердца.Такого сочетания следует избегать

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.Амиодарон:

• одновременное применение с амиодароном может привести к замедлению метаболизма амиодарона и вызывать удлинение интервала QT.Если одновременный прием флуконазола и амиодарона необходим
• следует соблюдать осторожность
• особенно при высоких дозах флуконазола (800 мг).Одновременное применение лекарственных препаратов
• требующее соблюдение мер предосторожности и при необходимости корректировки дозы препарата Фобос.Гидрохлоротиазид: одновременное применение гидрохлоротиазида и флуконазола на 40% повышает концентрацию флуконазола в плазме
• однако это повышение не требует изменения дозировки препарата Фобос у пациентов
• получающих одновременно диуретики.Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC (площадь под кривой концентрация/время) на 25% и на 20% снижение периода полувыведения флуконазола.У больных
• получающих сопутствующую терапию рифампицином
• может потребоваться увеличение дозы препарата Фобос

Взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела после пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола (препарата Фобос).Влияние препарата Фобос на другие лекарственные препараты.Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4, кроме того он также является ингибитором изофермента CYP2C19.Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других препаратов, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с препаратом Фобос, поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за пациентами необходим тщательный контроль.Из-за длительного периода полувыведения, угнетающее действие флуконазола на ферментные системы сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения его приема.Альфентанил:

• при одновременной терапии с препаратом Фобос наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила.Возможным механизмом действия является угнетение флуконазолом фермента CYP3A4, что может потребовать коррекции дозы альфентанила.Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.Концентрация 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина может быть измерена в начале комбинированной терапии и через неделю после начала лечения.При необходимости, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.Амфотерицин B: при одновременном применении флуконазола с амфотерицином В, у пациентов с нормальным и ослабленным иммунитетом возможны следующие эффекты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C.Albicans
• никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans
• антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной A.fumigatus.Клиническое значение этих эффектов точно не известно.Антикоагулянты: при одновременном применении с варфарином, флуконазол вызывает удлинение протромбинового времени на 12%.Как и при применении других азольных противогрибковых препаратов, сообщалось об эпизодах кровотечений (гематом, кровотечений из носа, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены), связанных с удлинением протромбинового времени у больных, получавших одновременно флуконазол, поэтому пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового ряда необходим тщательный контроль протромбинового времени,при необходимости, коррекция дозы варфарина.Бензодиазепины (короткого действия), т.е.мидазолам, триазолам: после перорального приема мидазолама, флуконазол вызывал существенное повышение концентрации мидазолама, проявляющееся в виде психомоторных эффектов.Одновременный пероральный прием флуконазола 200 мг и 7,5 мг мидазолама повышает AUC мидазолама в 3,7 раза, а его период полувыведения в 2,2 раза.При приеме флуконазола в ежедневной дозе 200 мг одновременно с пероральным приемом триазолама в дозе 0,25 мг, AUC триазолама повышался в 4,4 раза, а период полувыведения в 2,3 раза.Потенцирование и удлинение эффекта триазолама наблюдалось при его одновременном лечении с флуконазолом.При одновременном применении бензодиазепинов пациентами, получающими флуконазол, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов, необходим надлежащий контроль за пациентами.Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и на 30% повышает его концентрацию последнего в сыворотке крови.В связи с этим, существует риск развития карбамазепиновой токсичности и может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации/эффекта.Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4.Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов, поэтому в период лечения рекомендуется частый мониторинг побочного действия препаратов.Целекоксиб: при одновременной терапии препаратом Фобос (200 мг в сутки) и целекоксибом в дозе 200 мг, отмечалось повышение Cmax целекоксиба на 68 %, AUC на 134%.Учитывая это, при одновременном применении препарата Фобос с целекоксибом, может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба в 2 раза.Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Эта комбинация может быть использована только при строгом контроле уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Фентанил: отмечался один смертельный случай от интоксикации фентанилом из-за возможного развития взаимодействия между фентанилом и флуконазолом.Было показано, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила.Повышенные концентрации фентанила могут привести к угнетению дыхания, это следует учитывать и тщательно следить за пациентом для своевременного выявления признаков угнетения дыхания, может также потребоваться корректировка дозировки фентанила.Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): в случае одновременного применения флуконазола с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы) (аторвастатин, симвастатин) метаболизирующихся посредством CYP3A4, или CYP2C9 (флувастатин), повышается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиза).Если одновременная терапия этими препаратами необходима, пациент должен находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы.Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если отмечается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз.Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус и другие).Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию в плазме и AUC циклоспорина.При одновременной терапии флуконазолом в дозе 200 мг в день и циклоспорина (2,7 мг/кг/сут) отмечалось 1,8-кратное увеличение AUC циклоспорина.Такое сочетание может применяться только в случае снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации в плазме крови.Эверолимус: флуконазол может повышать сывороточные концентрации эверолимуса путем угнетения CYP3A4.Сиролимус: флуконазол повышает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем угнетения метаболизма сиролимуса с участием ферментных систем CYP3A4 и Р-гликопротеина.Эта комбинация может применяться, если проводится коррекция дозы сиролимуса в зависимости от показателей эффекта/концентрации.Такролимус: за счет угнетения метаболизма в кишечнике с участием CYP3A4, флуконазол может до 5 раз повышать концентрацию перорального принятого такролимуса в сыворотке крови.В тех случаях, когда такролимус вводится внутривенно, существенных изменений фармакокинетики не наблюдалось (повышенные уровни такролимуса связаны с проявлениями его нефротоксичности).Дозу перорально вводимого такролимуса, в зависимости от его концентрации в крови, необходимо уменьшать.Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана и его активного метаболита (Е-31 74), отвечающего за антагонизм к рецепторам ангиотензина II, поэтому пациентам в период лечения необходимо постоянно контролировать артериальное давление.Метадон: флуконазол повышает концентрацию метадона в сыворотке крови, поэтому может потребоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): фобос может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендуется частый мониторинг для раннего выявления нежелательных побочных действий и токсичности НПВП, также может потребоваться коррекция дозы НПВП.Фенитоин: флуконазол угнетает печеночный метаболизм фенитоина.Сопутствующее повторное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно, вызвало увеличение AUC 24 фенитоина на 75% и Cmin на 128%.При совместном приеме, сывороточные уровни концентрации фенитоина следует контролировать, чтобы избежать проявлений токсичности.Преднизолон: зарегистрирован случай длительного (после трансплантации печени), одновременного лечения преднизолоном и флуконазолом, в результате которого после трех месяцев терапии и дальнейшей отмены флуконазола, развилась острая недостаточность коры надпочечников.Прекращение приема флуконазола, предположительно вызвало повышение активности CYP3A4, которое привело к усилению метаболизма преднизолона.Больным, получающим долгосрочное лечение флуконазолом и преднизолоном, после отмены приема флуконазола, необходимо тщательно контролировать функцию коры надпочечников.Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению уровня рифабутина в сыворотке крови до 80%.Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин.Необходим тщательный контроль состояния пациентов, получающих одновременно препарат Фобос и рифабутин.Саквинавир: за счет угнетения печеночного метаболизма саквинавира с участием CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50%.В случаях одновременного применения с препаратом Фобос, может потребоваться коррекция дозы саквинавира.Сульфонилмочевина: при одновременном приеме, флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида).Рекомендуется частый контроль уровня глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.Теофиллин: прием флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводил к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%.Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими Фобос и теофиллин в высоких дозах, или за пациентами с повышенным риском токсического действия теофиллина, для своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина и корректировки терапии.Алкалоид Барвинка: флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.Витамин А: эта комбинация может применяться, но требует тщательного наблюдения за пациентами с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.Вориконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 сутки, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% C1: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно.Уменьшение дозы и/или частоты приема вориконазола или флуконазола, которые позволяют устранить этот эффект не установлены.Если вориконазол назначается после флуконазола, для своевременного выявления нежелательных побочных эффектов, рекомендуется мониторинг.Зидовудин: при пероральном приеме зидовудина, повышается концентрация зидовудина в плазме.Пациенты, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина (в некоторых случаях может потребоваться уменьшение дозы зидовудина).Азитромицин: не обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином.Пероральные контрацептивы: не отмечено существенного влияния на уровень гормонов флуконазола в дозе 50 мг, в то время как суточная доза 200 мг вызывает увеличение на 40% и 24%, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела.Таким образом, многократное применение препарата Фобос в таких дозах вряд-ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, регулятором усиления трансмембранной проводимости при муковисцидозе, повышает его экспозицию в 3 раза, а его метаболита гидроксиметил- ивакафтора в 1.9 раз.Для пациентов, принимающих сопутствующую терапию умеренными ингибиторами CYP3A, такими как флуконазол и эритромицин рекомендуется уменьшение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в день.Тофаситиниб: повышается воздействие при совместном приеме тофаситиниба с лекарственными препаратами, умеренно угнетающими CYP3А4 и сильно угнетающими CYP2С9 (флуконазол)

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на Фобос

Гидрохлоротиазид:

• одновременное применение гидрохлоротиазида и Дифлюкана* повышает концентрацию флуконазола в плазме на 40%

Эффект этого увеличения не требует изменений дозировки Фобоса у пациентов, получающих сопутствующие диуретики.

Рифампицин:

• одновременное применение Фобоса и рифампицина приводит к 25% снижению AUC (площадь под кривой концентрация-время) и к 20% снижению периода полувыведения флуконазола.У больных
• получающих сопутствующую терапию рифампицином
• необходимо увеличение дозы Фобоса

Влияние Фобоса на другие лекарственные препараты

Фобос является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4.Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с Фобосом.Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль.Фермент-ингибирующее действие Фобоса сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения Фобосом из-за продолжительного периода полувыведения.
Альфентанил:

• при одновременной терапии с Фобосом наблюдается снижение клиренса и объема распределения
• а также удлинение T? (периода полувыведения) альфентанила.Возможным механизмом действия является ингибирование Фобосом фермента CYP3A4.Может потребоваться коррекция дозы альфентанила

Амитриптилин, нортриптилин:

• Фобос усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю.Если необходимо
• дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы

Амфотерицин B:

• одновременное применение Фобоса и амфотерицина B у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C.albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов на системную инфекцию, вызванную A.fumigatus.Клинически значимые результаты, полученные в этом исследовании, неизвестны.Антикоагулянты: Фобос повышает протромбиновое время (12%) при одновременном применении с варфарином.В постмаркетинговом исследовании, как и с другими азольными противогрибковыми препаратами, сообщалось об эпизодах кровотечения (гематомы, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у больных, получавших Фобос одновременно с варфарином.Необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда.Может потребоваться коррекция дозы варфарина.Азитромицин: не было обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между Фобосом и азитромицином.Бензодиазепины (короткого действия): при одновременном применении с мидазоламом, Фобос приводит к существенному увеличению концентрации мидазолама и психомоторным эффектам.Этот влияние на мидазолам более выражено после перорального приема Фобоса, чем после внутривенного введения.Если больным, получающим Фобос, требуется сопутствующая терапия бензодиазепинами, необходимо снижение дозы бензодиазепинов, а больных необходимо тщательно наблюдать.Фобос повышает AUC триазолама (однократная доза) приблизительно на 50%, Cmax на 20-32% и t? на 25-50 % , из-за ингибирования метаболизма триазолама.Может потребоваться коррекция дозы триазолама.Карбамазепин: Фобос ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%.Существует риск развития карбамазепиновой токсичности.Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/эффекта.Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4.Фобос может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов.Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов.Флуконазол имеет потенциал повышения системного воздействия антагонистов канала кальция.Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений.Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Фобосом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134%, соответственно.Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Фобосом.Циклоспорин: Фобос значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина.Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и Фобоса приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Фентанил: Фобос значительно задерживает элиминацию фентанила.Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.Галофантрин: Фобос может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3A4.Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Фобос назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин.Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы.Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии/рабдомиолиза.Лозартан: Фобос ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном.Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.Метадон: Фобос может повысить концентрации метадона в сыворотке крови.Может потребоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с Фобосом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном.Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15% и 82%, соответственно, когда Фобос назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.Фобос может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП.Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы Фобоса 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200мг, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40% и 24%, соответственно.Таким образом, многократное применение Фобоса в таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.Фенитоин: Фобос ингибирует печеночный метаболизм фенитоина.При одновременном приеме, должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать фенитоиновой токсичности.Преднизон: больные, находящиеся на длительном лечении Фобосом и преднизоном должны контролироваться на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема Фобоса.Рифабутин: одновременное применение с Фобосом приводит к повышению уровней рифабутина в сыворотке крови до 80%.Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали Фобос и рифабутин.Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и Фобос одновременно.Саквинавир: Фобос увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50% за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина.Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.Сиролимус: Фобос увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина.Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта/концентрации.Сульфонилмочевина: Фобос удлиняет период полувыведения из сыворотки при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид).Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.Такролимус: Фобос может повысить сывороточные концентрации такролимуса при пероральном приеме до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике посредством CYP3A4.Не было обнаружено никаких существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса.Увеличение уровня такролимуса было связано с нефротоксичностью.Дозировка перорального такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации препарата.Теофиллин: прием Фобоса по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%.Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих Фобос и теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина
• при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.Алкалоид Барвинка: Фобос может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.Витамин А: Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.Зидовудин: Фобос увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно, из-за приблизительно 45% снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме.Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128% после комбинированной терапии с Фобосом.Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина.Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.Тофаситиниб: воздействие повышается при совместном приеме тофаситиниба с лекарствами, которые приводят как к среднему ингибированию CYP3А4 так и сильному ингибированию CYP2С9 (флуконазол).Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального Фобоса (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% C1: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно.Одновременное назначение вориконазола и Фобоса в любой дозе не рекомендуется.Исследования взаимодействия пероральных форм Фобоса при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание Фобоса.Исследования о взаимодействии Фобоса с другими лекарствами еще не были проведены, но такие взаимодействия могут возникнуть