ДИФЛЮКАН 0,05 N7 КАПС

Лекарственная форма

50 мг капсулалар



Капсулы 50 мг

Состав

Капсулалар

Дифлюкан® 50 мг

Өлшемі №4, ашық көгілдір-ақық түсті қақпағы және ақ корпусы, Pfizer логотипінің қара бедерлемесі және FLU-50 жазуы бар, ішінде ақ түсті ұнтағы бар мөлдір емес қатты желатинді капсулалар.



Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 50,000 мг,

вспомогательные вещества:

• крахмал кукурузный
• лактозы моногидрат
• магния стеарат
• натрия лаурилсульфат
• кремния диоксид коллоидный безводный

• Крышка: титана диоксид (Е171)
• синий патентованный V (Е131)
• желатин

• титана диоксид (Е171)
• синий патентованный V (Е131)
• желатин

• шеллак
• железа оксид черный (Е172)
• бутанол
• вода очищенная
• пропиленгликоль
• спирт метилированный промышленный
• 2-пропанол

Фармакодинамика

Флуконазол - зеңге қарсы триазол тобындағы дәрі. Оның негізгі әсер ету механизмі зеңдік Р - 450 цитохромы негіз болған зеңдердегі эргостерол биосинтезінің негізгі кезеңі болып табылатын 14 - альфа - ланостеролдың деметилдену реакциясын бәсеңдетуге негізделеді. 14 - альфа - метилстеролдардың жинақталуы зеңдердің жасуша жарғақшасы құрамына кіретін эргостеролдың келесі жоғалуымен өзара байланысты; бұл процесс флуконазолдың зеңге қарсы әсерінің негізінде жатыр. Флуконазолдың Р - 450 цитохромына тәуелді зең ферменттеріне қатысты спецификалылығы жоғары. Флуконазол түрлі сүтқоректілердің P - 450 цитохромы жүйесінің әртүрлі изоферменттеріне қатысты алғандағыға қарағанда, зеңдердің Р - 450 цитохромы жүйесінің изоферменттеріне қатысты едәуір іріктелгендігі анықталды.

Тәулігіне 50 мг флуконазолмен 28 тәулікке дейінгі уақыт бойы емдеу ерлердің плазмасындағы тестостерон концентрациясына немесе бала тууға қабілетті жастағы әйелдерде стероидтар концентрациясына әсер еткен жоқ. Флуконазол тәулігіне 200 - 400 мг дозада эндогендік стероидтардың деңгейіне және дені сау ер адамдардағы АКТГ стимуляциялаған реакцияға клиникалық маңызды әсер етпейді. Антипиринмен өзара әрекеттесуге жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, флуконазолды 50 мг дозада бір рет қабылдау да, бірнеше рет қабылдау да оның метаболизміне әсер етпейді.

In vitro сезімталдығы

in vitro зерттеулерде флуконазол клиникалық тәжірибеде таралған Candida (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis қоса) зең түрлеріне қатысты зеңге қарсы белсенділік танытады. C. glabrata флуконазолға төмен сезімталдықты көрсетеді, ал C. krusei және C. auris флуконазолға төзімді болып келеді. Флуконазолдың ең аз тежеуші концентрациясы (ЕТК) және эпидемиологиялық кесу мәні (ECOFF) C. albicans-қа қарағанда C. guilliermondii үшін жоғары.

Сонымен қатар флуконазол in vitro Cryptococcus neoformans және Cryptococcus gattii-ге қатысты, сондай-ақ эндемиялық Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis зеңдеріне қарсы белсенділік танытты. Фармакокинетикалық-фармакодинамикалық тәуелділік

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде Candida тектес зеңдерден туындаған эксперименттік микоздарға қатысты ЕТК мәндері мен тиімділік арасындағы байланыс анықталды. Клиникалық зерттеулерде флуконазолдың AUC мен дозасы арасында 1:

• 1 дозаға тәуелді қатынас орын алды

• микроорганизм емдеудің сәтті болу ықтималдығы жоғары болған кезде « сезімтал
• жоғары әсер» ретінде жіктеледі
• өйткені заттың әсері оның дозалау режимін немесе оның инфекция орнындағы концентрациясын түзету нәтижесінде жоғарылайды

Фармакокинетика

Сіңірілуі

Ішке қабылдағаннан кейін, флуконазол жақсы сіңіріледі, ал қан плазмасындағы деңгейлері (және жүйелі биожетімділігі) в\і енгізгеннен кейін жететін деңгейінің 90%-ынан асады. Тамақпен бірге қабылдау ішке қабылдаған кезде препараттың сіңірілуіне әсер етпейді. Флуконазолдың қан плазмасындағы концентрациясы қабылдағаннан кейін 0,5 - 1,5 сағаттан соң ең жоғарғы шыңына жетеді және қабылданған дозасына пропорциялы.

Тепе-теңдік концентрациясының 90 %-ға тең деңгейіне емдеуді бастағаннан кейінгі 4 - 5 күнге қарай жетеді (препаратты тәулігіне бір рет бірнеше күн қабылдаған кезде).

Әдеттегі тәуліктік дозасынан екі есе асатын жүктемелік дозасын 1-күні қабылдау, 2-күнге қарай 90 % тепе-теңдік концентрациясына жетуге мүмкіндік береді.

Таралуы

Таралуының болжамды көлемі организмдегі судың жалпы мөлшеріне жуықтайды. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы төмен (11 - 12 %).

Флуконазолдың организмнің барлық сұйықтықтарында таралу дәрежесі жоғары. Флуконазолдың сілекей мен қақырықтағы деңгейлері оның қан плазмасындағы концентрациясымен ұқсас. Зеңдік менингиті бар пациенттерде флуконазолдың жұлын сұйықтығындағы деңгейі оның қан плазмасындағы деңгейлерінің 80 %-ға жуығын құрайды.

Мүйізгекті қабатта, эпидермисте, дерма мен тер сұйықтығында сарысудағыдан асатын жоғары концентрацияларына жетеді. Флуконазолды 50 мг дозада тәулігіне 1 рет қабылдағанда оның мүйізгекті қабаттағы концентрациясы 12 күннен соң 73 мкг/г, ал емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен соң - тек 5,8 мкг/г құрайды. 150 мг дозада аптасына 1 рет қабылдағанда концентрациясы 7-күні 23,4 мкг/г, ал екінші дозасын қабылдағаннан кейін 7 күннен соң - 7,1 мкг/г құрайды.

Флуконазолдың 150 мг дозада аптасына 1 рет 4 ай бойы қолданғаннан кейінгі тырнақтардағы концентрациясы сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және зақымданған тырнақтарда 1,8 мкг/г құрады; емдеу аяқталғаннан кейін 6 айдан соң флуконазол тырнақтарда анықталған.

Биотрансформациясы

Флуконазол тек екіншілік метаболиттерге дейін ғана метаболизденеді. Радиоактивті дозасының бар болғаны 11 %-ы несеппен өзгерген күйде шығарылған. Флуконазол CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерін орташа тежейді (4.5-бөлімді қараңыз). Флуконазол сондай-ақ CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші болып табылады.

Элиминациясы

Флуконазол, негізінен бүйрек арқылы шығарылады; қабылдаған дозасының шамамен 80 %-ы несепте өзгеріссіз күйде анықталады. Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне пропорциялы. Айналымдағы метаболиттері анықталмаған.

Қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі ұзақ, 30 сағатқа жуық. Бұл препаратты қынап кандидозын бір реттік дозасымен емдеу үшін тәулігіне бір рет немесе басқа көрсетілімдер үшін аптасына бір рет қолдануға негізделген.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек функциясы бұзылған кездегі фармакокинетикасы

Бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (ШСЖ < 20 мл/мин) пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі 30 сағаттан 98 сағатқа дейін артқан. Осының салдарынан дозасын төмендету қажет. Флуконазол гемодиализ процесінде және аз дәрежеде перитонеальді диализдің көмегімен шығарылады. Үш сағаттық гемодиализ сеансынан кейін қаннан 50 %-ға жуық флуконазол шығарылады.

Лактация кезіндегі фармакокинетикасы

Балаларын емшекпен қоректендіруді уақытша немесе тұрақты түрде тоқтатқан лактацияланатын әйелдерге жүргізілген фармакокинетикалық зерттеуде, 150 мг Дифлюканның бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін 48 сағаттың ішінде флуконазолдың қан плазмасындағы және емшек сүтіндегі концентрациясына баға берілді. Флуконазол емшек сүтінен ананың қан плазмасындағы концентрациясының орташа алғанда шамамен 98 %-ын құрайтын концентрацияда анықталды. Емшек сүтіндегі орташа шыңдық концентрациясы дозаны қабылдағаннан кейін 5,2 сағаттан соң 2,61 мг/л құрады. Емшек сүтінен алынған флуконазолдың есептелген тәуліктік дозасы (сүтті тұтынудың орташа көлемі тәулігіне 150 мл/кг болған жағдайда), сүттегі орташа шыңдық концентрациясына байланысты, тәулігіне 0,39 мг/кг құрайды, бұл жаңа туғандар үшін (жастары < 2 апта) ұсынылған дозаның шамамен 40 %-ын немесе шырышты қабықтың кандидозы кезінде нәрестелер үшін ұсынылатын дозаның 13 %-ын құрайды.

Балалардағы фармакокинетикасы

5 зерттеуге қатысқан 113 баланың фармакокинетикалық көрсеткіштеріне талдау жасалды:

• бір реттік доза қолданылған 2 зерттеу
• көп реттік доза қолданылған 2 зерттеу және шала туған нәрестелер қатысқан зерттеу

• Возраст детей Доза (мг/кг) Период полувыведения (час) AUC (мкг.ч/мл)
  
  11 дней –
  
  11 месяцев Одноразовая доза- 3 мг/кг 23 110.1
  
  9 месяцев –
  
  13 лет Одноразовая доза - внутрь 2 мг/кг 25.0 94.7
  
  9 месяцев –
  
  13 лет Одноразовая доза - внутрь 8 мг/кг 19.5 362.5
  
  5 лет-15 лет Многоразовая доза - 2 мг/кг 17.4 67.4
  
  5 лет-15 лет Многоразовая доза- 4 мг/кг 15.2 139.1
  
  5 лет-15 лет Многоразовая доза - 8 мг/кг 17.6 196.7
  
  Средний возраст 7 лет Многоразовая доза - внутрь 3 мг/кг 15.5 41.6
  
  
  
  Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время
• пока дети оставались в отделении интенсивной терапии (ОИТ).Средний T1/2 составил 74 ч в 1-й день
• с уменьшением на 7-й день
• в среднем
• до 53 ч и на 13-й день
• в среднем
• до 47 ч (в пределах 27-68 ч)

Побочные действия

Жиі

- бас ауыруы

- іштің ауыруы, құсу, диарея, жүректің айнуы

- АЛТ белсенділігінің жоғарылауы, AСT белсенділігінің жоғарылауы, қандағы сілтілі фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы

- бөртпе

Жиі емес

- анемия

- тәбеттің төмендеуі

- ұйқышылдық, ұйқысыздық

- құрысулар, парестезия, бас айналу, дәм сезудің өзгеруі

- бас айналу

- іш қату, диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

- холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы

- дәрілік бөртпе*, есекжем, қышыну, қатты терлеу

- миалгия

- қатты қажу, дімкәстану, астения, қызба

Сирек

- агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

- анафилаксия

- гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- тремор

- «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардия (torsades de pointes), QT аралығының ұзаруы

- бауыр функциясының жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлық некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлық зақымдану

- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс - Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, ангионевроздық ісіну, беттің ісінуі, алопеция (шаштың түсуі)

Белгісіз

- эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS)



Флуконазол обычно хорошо переносится

Часто (от ?1/100 до <1/10)

- головная боль

- тошнота, рвота, боль в животе, диарея

- повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)

- сыпь

Нечасто (от ?1/1,000 до ?1/100)

- бессонница, сонливость

- судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

- зуд, крапивница, повышенное потоотделение,

- миалгия

- усталость, недомогание, слабость, лихорадка

Редко (от ?1/10,000 до ?1/1,000)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевротический отек

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция

У больных с СПИД или раком, при лечении Дифлюканом* и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

В редких случаях применение Дифлюкана® сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие Дифлюкана® обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения Дифлюканом® нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением Дифлюкана®, препарат следует отменить.

Дифлюкан® в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения Дифлюканом® у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные с СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением Дифлюкана®, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить Дифлюкан® при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Дифлюкан® может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении Дифлюкана® увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять Дифлюкан® следует с осторожностью.

При применении Дифлюкана® 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч., но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия и ингибитором CYP3A4 среднего действия. Больные, принимающие лечение флуконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3A4 должны быть обследованы.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца перед применением Дифлюкана® рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Дифлюкан® должен приниматься с осторожностью больными с почечной дисфункцией.

Педиатрическая популяция

Примеры и случаи нежелательных явлений, и лабораторные отклонения от нормы, которые наблюдались у детей сравнимы с теми явлениями, которые наблюдались у взрослых.

Беременность и период лактации

При беременности необходимо избегать использование препарата, за исключением у больных с тяжелой или потенциальной угрозой для жизни грибковой инфекции для которых флюконазол может быть использован если ожидаемая польза будет выше возможного риска плоду.

Использование во время кормления грудью

Флуконазол был найден в грудном молоке при концентрациях подобных плазменным, таким образом, использование кормящим матерям не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.

Показания

Қолданылуы

Дифлюкан® келесі зеңдік инфекцияларда қолданылады.

Дифлюкан® ересектердегі келесі ауруларды емдеуге қолданылады:

• - криптококтық менингит
  
  - кокцидиоидомикоз
  
  - инвазиялық кандидоз
  
  - шырышты қабықтардың кандидозы
• соның ішінде орофарингеальді кандидоз
• өңеш кандидозы
• кандидурия мен тері- шырышты қабықтың созылмалы кандидозы
  
  - ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы (тіс протездерін қолданумен байланысты)
• ауыз қуысының гигиенасын сақтау немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болғанда
  
  - қынап кандидозы
• жедел немесе қайталанған (жергілікті ем қолданылмаса)
  
  - кандидоздық баланит (жергілікті ем қолданылмаса)
  
  - дерматомикоздар
• соның ішінде табан дерматофитиясы
• дене дерматофитиясы
• шап дерматофитиясы
• түрлі-түсті теміреткі мен терінің кандидоздық инфекциялары (жүйелі емдеу көрсетілсе)
  
  - тырнақтардың дерматофитиясында (онихомикоз) (басқа препараттармен емдеу қолайлы болмаса)
  
  Дифлюкан® ересектердегі келесі аурулардың профилактикасы үшін қолданылады:
  
  - қайталанулар қаупі жоғары пациенттердегі криптококтық менингиттің қайталануларында
  
  - АИТВ инфекциясы бар
• қайталанулар қаупі жоғары пациенттердегі орофарингеальді кандидоз бен өңеш кандидозының қайталануларында
  
  - қынаптық кандидоздың қайталануларының жиілігін (жылына 4 немесе одан көп көрінісінің болуы) азайту үшін
  
  - ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттердегі (мысалы
• гематологиялық қатерлі жаңа өспелері бар
• химиялық ем қабылдап жүрген пациенттер
• немесе
• гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы жүргізіліп жатқан пациенттер) кандидоздық инфекциялардың профилактикасы

• - криптококковый менингит
  
  - кокцидиоидомикоз
  
  - инвазивный кандидоз
  
  - кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно - слизистый кандидоз
  
  - хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с применением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно
  
  - вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий (когда местная терапия не применима)
  
  - кандидозный баланит (когда местная терапия не применима)
  
  - дерматомикозы, в том числе дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций (когда показано системное лечение)
• дерматофитии ногтей (онихомикоза) (когда лечение другими препаратами неприемлемо)
  
  Дифлюкан® показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
  
  - рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов
  
  - рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива
  
  - для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год)
  
  - профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)

Противопоказания

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- әсер етуші затқа, тектес азолдық қосылыстарға немесе «Дәрілік препараттың құрамы» бөлімінде атап көрсетілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- Дифлюкан® препаратын тәулігіне 400 мг және одан жоғары дозада бірнеше рет қолдану кезінде бір мезгілде терфенадинді қабылдау, препаратты бірнеше рет қолдану кезіндегі дәрілер арасындағы өзара әрекеттесуді зерттеу нәтижелеріне сәйкес

- QT аралығын ұзартатын және Р - 450 CYP3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин және эритромицин сияқты дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау

- Дифлюкан® капсулаларының құрамында лактоза бар болғандықтан, сирек тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттер

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер (капсула қабығының құрамында балаларға қолдануға тыйым салынған бояғыш бар)



- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения Дифлюкана® в дозе 400 мг/сут и более

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин

- больные с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. капсулы дифлюкана содержат лактозу

- беременность и период лактации

- детский возраст до 18 лет

С осторожностью

Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на Дифлюкан®

Гидрохлоротиазид:

• одновременное применение гидрохлоротиазида и Дифлюкана* повышает концентрацию Дифлюкана® в плазме на 40%

• одновременное применение Дифлюкана® и рифампицина приводит к 25% снижению AUC (площадь под кривой концентрация-время) и к 20% снижению периода полувыведения Дифлюкана®.У больных
• получающих сопутствующую терапию рифампицином
• необходимо увеличение дозы Дифлюкана®

• при одновременной терапии с Дифлюканом® наблюдается снижение клиренса и объема распределения
• а также удлинение T? (периода полувыведения) альфентанила.Возможным механизмом действия является ингибирование Дифлюканом® фермента CYP3A4.Может потребоваться коррекция дозы альфентанила

• Дифлюкан® усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю.Если необходимо
• дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы

• одновременное применение Дифлюкана® и амфотерицина B у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C.albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов на системную инфекцию, вызванную A.fumigatus.Клинически значимые результаты, полученные в этом исследовании, неизвестны.Антикоагулянты: Дифлюкан® повышает протромбиновое время (12%) при одновременном применении с варфарином.В постмаркетинговом исследовании, как и с другими азольными противогрибковыми препаратами, сообщалось об эпизодах кровотечения (гематомы, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у больных, получавших Дифлюкан® одновременно с варфарином.Необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда.Может потребоваться коррекция дозы варфарина.Азитромицин: не было обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между Дифлюканом® и азитромицином.Бензодиазепины (короткого действия): при одновременном применении с мидазоламом, Дифлюкан® приводит к существенному увеличению концентрации мидазолама и психомоторным эффектам.Этот влияние на мидазолам более выражено после перорального приема Дифлюкана®, чем после внутривенного введения.Если больным, получающим Дифлюкан®, требуется сопутствующая терапия бензодиазепинами, необходимо снижение дозы бензодиазепинов, а больных необходимо тщательно наблюдать.Дифлюкан® повышает AUC триазолама (однократная доза) приблизительно на 50%, Cmax на 20-32% и t? на 25-50 % , из-за ингибирования метаболизма триазолама.Может потребоваться коррекция дозы триазолама.Карбамазепин: Дифлюкан® ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%.Существует риск развития карбамазепиновой токсичности.Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4.Дифлюкан® может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов.Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов.Флуконазол имеет потенциал повышения системного воздействия антагонистов канала кальция.Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений.Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Дифлюканом® (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134%, соответственно.Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Дифлюканом®.Циклоспорин: Дифлюкан® значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина.Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и Дифлюкана® приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Фентанил: Дифлюкан® значительно задерживает элиминацию фентанила.Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.Галофантрин: Дифлюкан® может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3A4.Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Дифлюкан® назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин.Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы.Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии / рабдомиолиза.Лозартан: Дифлюкан® ингибирует метаболизм лосартана к его активному метаболиту (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения Лозартаном.Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.Метадон: Дифлюкан® может повысить концентрации метадона в сыворотке крови.Может потребоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с Дифлюканом® по сравнению с монотерапией флурбипрофеном.Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15% и 82%, соответственно, когда Дифлюкан® назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.Дифлюкан® может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП.Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы Дифлюкана® 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200мг, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40% и 24%, соответственно.Таким образом, многократное применение Дифлюкана® в таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.Фенитоин: Дифлюкан® ингибирует печеночный метаболизм фенитоина.При одновременном приеме, должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать фенитоиновой токсичности.Преднизон: больные, находящиеся на длительном лечении Дифлюканом® и преднизоном должны контролироваться на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема Дифлюкана®.Рифабутин: одновременное применение с Дифлюканом® приводит к повышению уровней рифабутина в сыворотке крови до 80%.Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали Дифлюкан® и рифабутин.Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и Дифлюкан® одновременно.Саквинавир: Дифлюкан® увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50% за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина.Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.Сиролимус: Дифлюкан® увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина.Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта/концентрации.Сульфонилмочевина: Дифлюкан® удлиняет период полувыведения из сыворотки при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид).Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.Такролимус: Дифлюкан® может повысить сывороточные концентрации такролимуса при пероральном приеме до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике посредством CYP3A4.Не было обнаружено никаких существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса.Увеличение уровня такролимуса было связано с нефротоксичностью.Дозировка перорального такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации препарата.Теофиллин: прием Дифлюкана® по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%.Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих Дифлюкан® и теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина
• при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.Алкалоид Барвинка: Дифлюкан® может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.Витамин А: Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.Зидовудин: Дифлюкан® увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно, из-за приблизительно 45% снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме.Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128% после комбинированной терапии с Дифлюканом®.Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина.Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.Тофаситиниб: воздействие повышается при совместном приеме тофаситиниба с лекарствами, которые приводят как к среднему ингибированию CYP3А4 так и сильному ингибированию CYP2С9 (флуконазол).Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального Дифлюкана® (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% C1: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно.Одновременное назначение вориконазола и Дифлюкана® в любой дозе не рекомендуется.Исследования взаимодействия пероральных форм Дифлюкана® при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание Дифлюкана®.Исследования о взаимодействии Дифлюкана® с другими лекарствами еще не были проведены, но такие взаимодействия могут возникнуть