КЛАЦИД СР 0,5 N14 ТАБЛ

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой с модифицированным высвобождением, 500 мг

Состав

Одна таблетка, покрытая оболочкой, с модифицированным высвобождением, содержит:

• активное вещество - кларитромицина 500 мг
  
  вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная
• натрия альгинат
• натрия кальция альгинат
• лактоза
• повидон
• кислота стеариновая
• магния стеарат
• тальк

состав оболочки:

• гипромеллоза
• макрогол 400
• макрогол 8000
• титана диоксид (Е171)
• хинолиновый желтый алюминиевый лак (Е 104)
• кислота сорбиновая

Фармакодинамика

Кларитромицин является полусинтетическим макролидным антибиотиком, полученным путем замещения CH3O-группы гидроксильной (OH) группой в 6-м положении лактонного кольца эритромицина. Более точно кларитромицин - это - 6–О–метилэритромицин А.

Микробиология

Антибактериальное действие Клацида® СР определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат обнаруживает высокую эффективность in vitro против стандартных штаммов бактерий и штаммов, выделенных в клиниче-ской практике. Он высоко эффективен в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МИК эритромицина. Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Кларитромицин действует бактерицидно против Helicobacter pylori, активность кларитромицина при нейтральном рН выше, чем при кислом рН. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не ферментирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов показана как in vitro, так и в клинической практике.

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes
• Listeria monocytogenes

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Moraxella catarrhаlis
• Neisseria gonorrhоeae
• Legionella pneumophila

Другие микроорганизмы:

• Mycoplasma pneumoniae
• Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Микобактерии:

• Mycobacterium leprae,
  
  Mycobacterium kansasii,
  
  Mycobacterium chelonae,
  
  Mycobacterium fortuitum,
  
  Mycobacterium avium сomplex (MAC), который включает Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.Продукция бета-лактамаз не влияет на эффективность кларитромицина.Большинство метициллин- и оксациллинрезистентых штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.Helicobacter:
  
  H.Pylori.Кларитромицин демонстрирует активность in vitro в отношении большинства штаммов нижеследующих микроорганизмов
• однако безопасность и эффективность кларитромицина в терапии клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями.Аэробные грамположительные микроорганизмы:
  
  Streptococcus agalactiae,
  
  Streptococci (группы C,F,G),
  
  Viridans group streptococci.Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
  
  Bordetella pertussis,
  
  Pasteurella multocida.Анаэробные грамположительные микроорганизмы:
  
  Clostridium perfringens,
  
  Peptococcus niger,
  
  Propionibacterium acnes.Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
  
  Bacteriodes melaninogenicus.Спирохеты:
  
  Borrelia burgdorferi,
  
  Treponema pallidum.Кампилобактерии:
  
  Campylobacter jejuni.Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H.pylori и Campylobacter spp.Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-OH-кларитромицин.Для большинства микроорганизмов этот метаболит столь же активен или в 1-2 раза менее активен, чем исходное соединение, за исключением H.influenzae, в отношении которого он в два раза более активен.Исходное соединение и 14-OH-метаболит вызывают аддитивный или синергический эффект в отношении H.influenzae в условиях in vitro и in vivo, в зависимости от штамма бактерий

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетика таблеток кларитромицина с модифицированным высвобождением была изучена у взрослых и сравнена с таковой для таблеток кларитромицина немедленного высвобождения по 250 и 500 мг. Величина абсорбции была равнозначна при применении эквивалентных доз. Абсолютная биодоступность составляет около 50 %. При многоразовом приеме препарата кумуляции не обнаружено и характер метаболизма в организме человека не изменяется. На основе обнаружения эквивалентной степени абсорбции, к лекарственной форме кларитромицина с модифицированным высвобождением применимы следующие данные, полученные in vitro и in vivo.

Распределение, биотрансформация и элиминация

In vitro

Исследования in vitro показали, что кларитромицин связывается с белками плазмы человека на уровне, в среднем, около 70%, при клинически значимых концентрациях от 0,45 мкг/мл до 4,5 мкг/мл.

Здоровые субъекты

После приема препарата Клацид® СР, таблетки покрытые оболочкой, с модифицированным высвобождением, 500 мг, один раз в день после еды, равновесные максимальные концентрации (Cmax) кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови составляют 1,3 мкг/мл и 0,48 мкг/мл соответственно. Периоды полуэлиминации исходного препарата и метаболита составляют, соответственно, 5,3 и 7,7 часа. После приема Клацида® СР в дозе 1000 мг один раз в день (2х500 мг) равновесные максимальные концентрации кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина составляют в среднем 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл, соответственно. Период полувыведения исходного вещества в дозе 1000 мг составил приблизительно 5,8 часа, тогда как аналогичный показатель для 14-ОН-кларитромицина был приблизительно 8,9 часа. Тmax при приеме доз 500 мг и 1000 мг Клацида® СР был приблизительно 6 часов. В равновесном состоянии концентрации 14-ОН-кларитромицина не повышаются про-порционально дозе кларитромицина, а периоды полувыведения кларитромицина и его гидроксилированного метаболита имел тенденцию к удлинению при использовании более высоких доз. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина, вместе с совокупным снижением обра-зования продуктов 14-гидроксилирования и N-деметилирования при более высоких дозах указывают на то, что при высоких дозах нелинейный метаболизм кларитромицина становится более выраженным.

С мочой выводится около 40 % дозы кларитромицина, через кишечник – примерно 30 %.

Пациенты

Кларитромицин и его 14-ОН-метаболит легко распределяются в тканях и жидкостях организма. Ограниченные данные, полученные в исследовании с участием небольшого числа пациентов, свидетельствуют о том, что концентрация кларитромицина в спинномозговой жидкости после перорального приема незначительна (в частности, только 1-2% от концентрации в сыворотке крови в спинномозговой жидкости при нормальной проницаемости гемато-энцефалического барьера). Концентрации в тканях обычно в несколько раз выше концентраций в сыворотке.

Нарушение функции печени

В исследовании сравнения группы здоровых добровольцев с группой пациентов с нарушением функции печени, которые принимали 250 мг кларитромицина немедленного высвобождения дважды в день в течение двух дней и однократную дозу 250 мг на третий день, равновесные концентрации в плазме крови и системный клиренс кларитромицина существенно не отличались в обеих группах. В противоположность этому, равновесные концентрации 14-OH-метаболита были заметно ниже в группе пациентов с нарушением функции печени. Этот уменьшенный метаболический клиренс исходного соединения 14-гидроксилированием был частично компенсирован повышением почечного клиренса исходного препарата, приводя к сопоставимым равновесным концентрациям исходного препарата у пациентов с нарушенной функцией печени и здоровых добровольцев. Эти результаты указывают на то, что у лиц с умеренным или тяжелым поражением печени, но нормальной функцией почек никакой коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Было проведено исследование с целью оценки и сравнения фармакокинетического профиля многократных 500 мг пероральных доз кларитромицина немедленного высвобождения с участием пациентов с нормальной и сниженной функцией почек. Концентрации в плазме, период полувыведения, Cmax и Cmin для кларитромицина и его 14-OH-метаболита были выше, а AUC – больше у пациентов с нарушением функции почек. Константа элиминации и выведение с мочой были более низкими. Степень изменения этих параметров зависит от степени нарушения функции почек:

• чем тяжелее поражение почек
• тем более существенна разница

Пациенты пожилого возраста

В группе пожилых людей концентрации в плазме исходного препарата и 14-OH-метаболита были выше, а выведение – медленнее, чем в группе молодых.Однако когда почечный клиренс соотносился с клиренсом креатинина, то никаких различий между двумя группами не было.Из этих результатов сделан вывод, что любое изменение фармакокинетики связано с функцией почек, а не возрастом как таковым.

Побочные действия

Самыми частыми и распространенными побочными реакциями при лечении Клацидом® взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выраженные и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих гастроинтестинальных побочных реакций между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок Клацида®. Побочные реакции, по крайней мере вероятно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения:

• очень часто (?1/10), часто (? 1/100 до <
• 1/10), нечасто (? 1/1000 до <
• 1/100), с неизвестной частотой (побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом наблюдении, частоту определить невозможно из имеющихся данных)

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Очень часто

?1/10

флебит в месте введения1

Часто

? 1/100 до <1/10

- бессонница

- головная боль

- дисгевзия, иcкажение вкуса

- вазодилатация1

- тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, диарея

- отклонение от нормы функциональных тестов печени

- сыпь, гипергидроз

-боль в месте введения1, воспаление в месте введения1

Нечасто

? 1/1000 до <1/100

- целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2

- инфекция3, вагинальная инфекция

- лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4

- анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность

- анорексия, снижение аппетита

- тревожность, беспокойство и возбуждение3

- потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор

- вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах

- остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолы1, ощущение сердцебиения

- астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1

- эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм

- холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4

- буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папулёзная сыпь3

- мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2

- повышение креатинина крови1, повышение мочевины крови1

- недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, усталость4

- изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови4

Частота неизвестна*

(частоту определить невозможно из имеющихся данных)

- псевдомембранозный колит, рожистое воспаление

- агранулоцитоз, тромбоцитопения

- анафилактические реакции, ангионевротический отек

- психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориента-ция, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания

- судороги, агевзия, паросмия, аносмия, парестезия

- потеря слуха

- пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибриляция желудочков.

- геморрагия

- острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов

- печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха

- синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, меди-каментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и сис-темными проявлениями (DRESS), акне

- рабдомиолиз2** , миопатия

- почечная недостаточность, интерстициальный нефрит

- повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

*Частота неизвестна, так как об этих реакциях сообщалось добровольно из популяции пациентов неустановленого количества.Не всегда можно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом препарата.Общий опыт применения кларитромицина составляет более чем 1 миллиард пациенто-дней.



** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными препаратами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

1.Сообщения о побочных реакциях были только для формы выпуска порошок для приготовления раствора для инфузий.

2.Сообщения о побочных реакциях были только для формы выпуска таблетки пролонгированного действия.

3.Сообщения о побочных реакциях были только для формы выпуска гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.

4.Сообщения о побочных реакциях были только для формы выпуска таблетки немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы применявших высокие дозы кларитромицина в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали Клацид® в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АСТ и АЛТ в сыворотке крови.Нечасто:

• диспноэ
• бессонница и сухость во рту.У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей анализируя их значительные отклонения от нормативных показателей (т.е.крайнего верхнего или нижнего пределов) для определенных тестов.Согласно этого критерия
• у 2–3 % пациентов
• которые получали 1000 мг кларитромицина в день
• наблюдалось значительное повышение уровней АСТ и АЛТ и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови.У меньшего процента пациентов наблюдалось также повышение уровней мочевины в крови

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Клацид® СР не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в первые три месяца беременно-сти.

Длительное применение, как и в случае с другими антибиотиками, может вызвать избыточный рост нечувствительных к препарату бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

При приеме Клацида® СР сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит, с желтухой или без нее. Подобная дисфункция печени может быть тяжелой и обычно обратима. Также были зафиксированы случаи печеночной недостаточности со смертельным исходом, которые были связаны с серьезными сопутствующими заболеваниями и/или одновременным приемом лекарственных препаратов. При возникновении симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или чувствительность живота, следует немедленно прекратить применение Клацида® СР.

Сообщения о псевдомембранозномо колите, варьирующем по тяжести от легкой степени до угрожающего жизни, поступали при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая макролиды. При использовании практически всех антибактериальных препаратов, в том числе Клацид® СР, сообщалось о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD) и варьирующей по тяжести от диареи легкой степени до колита с летальным исходом.

Прием антибактериальных препаратов изменяет нормальную флору кишечника, что приводит к повышенному росту C. difficile. Необходимо учитывать возможность возникновения CDAD у всех пациентов, которые страдают от диареи после приема антибиотиков. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку были зафиксированы случаи возникновения CDAD спустя два месяца после приема антибактериальных препаратов.

Клацид® СР выводится главным образом печенью. Поэтому следует соблю-дать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, а также у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени.

Колхицин.

В постмаркетинговых отчетах сообщается о токсичности колхицина при одновременном приеме кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, некоторые из таких случаев возникали у пациентов с почечной недостаточностью. У некоторых таких пациентов были зафиксированы случаи летального исхода (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Одновременный прием Клацида® СР и колхицина противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Следует с осторожностью назначать Клацид® СР одновременно с триазоло-бензодиазепинами, такими как триазолам и мидазолам для внутривенного или оромукозального введения (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Удлинение интервала QT

Удлинение реполяризации миокарда и интервала QT, свидетельствующие о риске развития сердечной аритмии и двунаправленной тахикардии (torsades de pointes), наблюдались при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные действия»). Вследствие того, что следующие ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая двунаправленную тахикардию (torsades de pointes)), кларитромицин следует применять с осторожностью следующим группам пациентов:

• • Пациенты с ишемической болезнью сердца
• тяжелой сердечной недос-таточностью
• нарушениями проводимости или клинически значимой бради-кардией

• Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипо-магниемия.Кларитромицин не следует давать пациентам с гипокалиемией (см.раздел «Противопоказания»).

• Пациенты, параллельно принимающие другие медицинские препараты, ассоциируемые с удлинением интервала QT (см.раздел «Лекарственные взаимодействия»).

• Противопоказано одновременное назначение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином (см.раздел «Противопоказания»).

• Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или уста-новленным приобретенным удлинением интервала QT или наличием желу-дочковых аритмий в анамнезе (см.раздел «Противопоказания»).

Пневмония.

В связи с развивающейся резистентностью Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении Клацида® СР для лечения негоспитальной пневмонии.В случае госпитальной пневмонии Клацид® СР нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

Наиболее частыми возбудителями подобных инфекций являются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые также могут быть резистентными к макролидам. Следовательно, необходимо проводить исследование на чувствительность.В случаях, если использование бета-лактамных антибиотиков невозможно (например, из-за аллергии), другие антибиотики, такие как клиндамицин могут быть препаратом первого выбора.В настоящее время макролиды используются лишь для лечения отдельных видов инфекций кожи и мягких тканей, таких как инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum, угри обыкновенные и рожистое воспаление и в ситуациях, когда невозможно лечение пенициллином.

В случае, если наблюдаются тяжелые острые реакции гиперчувстви-тельности, такие как анафилаксия, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), применение Клацида® СР следует немедленно прекратить и срочно начать соответствующее лечение.

Клацид® СР следует с осторожностью назначать одновременно с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см.раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Также следует учитывать возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидными препаратами, также как линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Одновременное применение Клацида® СР с ловастатином или симвастатином противопоказано (см.раздел «Противопоказания»).Следует соблюдать осторожность при назначении Клацида® СР с другими статинами.Есть сведения о возникновении рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших Клацид® СР и статины.Необходимо мониторировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии.В случае, если одновременное применение кларитромицина и статинов неизбежно, рекомендуется выписывать минимальную зарегистрированную дозу статина.Следует рассмотреть возможность назначения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A, например, флувастатина (см.раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

При одновременном применении Клацида® СР и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может возникнуть значительная гипогликемия.Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты.

При одновременном применении Клацида® СР с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения и значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени.При одновременном применении Клацида® СР и пероральных антикоагулянтов необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Вспомогательные вещества

Клацид® СР содержит лактозу.Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать указанный препарат.

Таблетки кларитромицина с модифицированным высвобождением содержат 15.3 мг натрия в 1 таблетке.Если пациенты, находящиеся на диете с контро-лированным употреблением натрия, принимают по 2 таблетки модифицированного высвобождения один раз в день, нужно учитывать общее количество натрия (в целом 30,6 мг за 1 прием).

Беременность и лактация

Беременность

Безопасность кларитромицина во время беременности не установлена.По этой причине, применение Клацида® СР во время беременности не рекомендуется без тщательного анализа соотношения пользы и риска.

Период лактации

Нет данных о безопасности Клацида® СР при грудном вскармливании.Кла-ритромицин выводится с материнским молоком.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Данные о влиянии кларитромицина на способность управлять транспорт-ными средствами и механизмами отсутствуют.Перед управлением транс-портными средствами и механизмами следует принимать во внимание возможное возникновение головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникать при применении Клацида® СР.

Показания

Кларитромицин показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными организмами.

-инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония и др.)

-инфекции верхних дыхательных путей (фарингит, синусит и др.)

-инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, целлюлит, рожа и др.)

- лечение одонтогенных инфекций

Противопоказания

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к любым вспомогательным компонентам препарата.

Одновременное применение кларитромицина и какого-либо из следующих препаратов противопоказано:

• астемизол
• цизаприд
• пимозид
• терфенадин
• так как это может привести к удлинению интервала QT и развитию аритмий
• включая желудочковую тахикардию
• фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт»(torsades de pointes) (см

раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи (на-пример эрготамина, дигидроэрготамина) противопоказано поскольку это может привести к отравлению алкалоидами спорыньи (см.раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Одновременный прием кларитромицина и мидазолама для перорального применения противопоказан (см.раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Кларитромицин не следует назначать пациентам с гипокалиемией (риск удлинения интервала QT).

Кларитромицин не следует назначать пациентам, которые страдают тяжелой печеночной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью.

Кларитромицин не следует использовать одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метабо-лизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см.раздел «Особые указания»).

Кларитромицин (и другие сильные ингибиторы CYP3A4) не следует использовать одновременно с колхицином (см.раздел «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания»).

Одновременное назначение с тикагрелором или ранолазином противопоказано.

Клацид® СР противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин,в связи с невозможностью уменьшить дозу ниже 500 мг в день.Этой группе пациентов можно применять все остальные формы препарата.

Лекарственное взаимодействие

Применение следующих лекарственных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия

Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин.

Сообщалось о повышении уровней цизаприда у пациентов, получающих Клацид® СР и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимающих

Клацид® СР и пимозид одновременно. (см. раздел «Противопоказания»).

Макролиды влияют на метаболизм терфенадина, вызывая повышение уровней терфенадина в крови, что иногда сопровождалось аритмиями, такими как увеличение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes). (см. раздел «Противопоказания»). При проведении исследования с участием 14 здоровых добровольцев, одновременное применение Клацид® СР и терфенадина привело

к 2-3-х кратному увеличению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT, что не вызвало какого-либо клинически значимого эффекта.

Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые исследования показывают, что одновременный прием кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина приводит к токсическому действию спорыньи, проявляющемуся в виде спазма сосудов, ишемии конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение Клацид® СР и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Мидазолам для перорального применения

При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500мг два раза в сутки), AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременный прием Клаци-да® СР с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), так как они в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и одновременное лечение кларитромицином вызывает увеличение их концентрации в плазме, из-за чего увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза. Есть сведения о случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин с данными статинами. Если применения Клацида® СР невозможно избежать, то прием ловастатина или симвастатина необходимо приостановить на время применения Клацида® СР.

Следует с осторожностью назначать Клацид® СР со статинами. В случае, если одновременное применение Клацида® СР и статинов неизбежно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Следует рассмотреть возможность назначения статина, который не метаболизируется CYP3A, например, флувастатина. Необходим мониторинг состояния пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных препаратов на Клацид® СР. Препараты, индуцирующие CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) могут ускорить метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться отслеживание уровней других лекарственных средств, индуцирующих CYP3A, которые могут повышаться вследствие ингибирующего действия кларитромицина на CYP3A (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего ингибитора CYP3A4). Одновременный прием рифабутина и Клацида® приводил к повышению уровня рифабутина и снижению концентрации кларитромицина в сыворотке с повышением риска увеита.

Нижеуказанные препараты влияют или предполагается, что влияют на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови. Может потребоваться корректировка дозы Клацида® СР или рассмотрение альтернативных вариантов лечения

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы метаболической системы цитохрома P450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, таким образом снижать его концентрацию в плазме, одновременно повышая концентрацию его активного метаболита (14-OH-кларитромицина). Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-OH-кларитромицина в отношении различных бактерий отличается, то одновременный прием Клацида® СР и индукторов ферментов цитохрома Р450 может препятствовать достижению желаемого терапевтического эффекта.

Этравирин:

• При приеме этравирина
• экспозиция Клацида® СР снижается
• а концентрация его активного метаболита
• 14-OH-кларитромицина
• повышается

Так как 14-OH-кларитромицин менее активен в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая эффективность препарата в отношении данного патогена может измениться.По этой причине, для лечения MAC следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Флуконазол

Одновременный прием 200 мг флуконазола в день и 500 мг кларитромицина дважды в день у 21 здорового добровольца привел к повышению средней равновесной минимальной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18%, соответственно.

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флюконазола.Коррекция дозы Клацида® СР не требуется.

Ритонавир

Исследование фармакокинетики показало, что одновременный прием 200 мг ритонавира каждые восемь часов и Клацида® СР 500 мг каждые 12 часов, приводит к заметному снижению метаболизма кларитромицина.При этом Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182%, AUC увеличилась на 77% при одновременном назначении ритонавира.Было отмечено практически полное ингибирование образования 14-OH-кларитромицина.Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы Клацида® СР у пациентов с нормальной функцией почек не требуется.У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы:

• для пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30–60 мл/мин дозу Клацида® СР необходимо снизить на 50 %.Для пациентов с КК <
• 30 мл/мин дозу Клацид® СР необходимо снизить на 75 %.Дозы Клацида® СР, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.Аналогичные корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см.раздел «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»)

Влияние Клацида® СР на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты.

В постмаркетинговой практике зафиксированы случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) при одновременном приеме кларитромицина и хинидина или дизопирамида.
При одновременном приеме Клацида® СР с данными препаратами рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT.Во время терапии Клацидом® СР следует следить за концентрациями данных препаратов в сыворотке крови.Также существуют сообщения о случаях гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида.При одновременном приеме Клацида® СР и дизопирамида следует мониторировать уровень глюкозы в крови.
Пероральные гипогликемические средства и инсулин.

При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид и Клацида® СР может наблюдаться ингибирование энзима CYP3A кларитромицином, что может вызвать гипогликемию.Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.
CYP3A-связанные взаимодействия.

Одновременное применение Клацида® СР, известного как ингибитора фер-мента CYP3A, и препарата, первично метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные реакции.
Следует соблюдать осторожность при применении Клацида® СР у пациентов, получающих лекарственные средства – субстраты CYP3A, особенно если последние имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируются этим энзимом.
Может понадобиться изменение дозы и, по возможности, тщательный мони-торинг сывороточных концентраций лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют Клацид® СР.
Известно или предполагается, что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом:

• альпразолам
• астемизол
• карбамазепин
• цилостазол
• цизаприд
• циклоспорин
• дизопирамид
• алкалоиды рожков
• ловастатин
• метилпреднизолон
• мидазолам
• омепразол
• пероральные антикоагулянты (например
• варфарин)
• атипичные антипсихотические препараты (например
• кветиапин)
• пимозид
• хинидин
• рифабутин
• силденафил
• симвастатин
• такролимус
• терфенадин
• триазолам и винбластин
• но этот список не полный.Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина
• теофиллина и вальпроата
• которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450

Омепразол.Имеются результаты исследования на взрослых здоровых добровольцах, которые принимали одновременно Клацид® СР (500 мг каждые 8 часов) и омепразол (40 мг в день).При приеме одновременно с Клацидом® СР было отмечено увеличение равновесной концентрации омепразола в плазме (Cmax, AUC0-24 и t1/2 увеличились на 30%, 89% и 34%, соответственно).Среднее значение показателя pH за 24 часа в желудке составило 5,2 при приеме омепразола отдельно и 5,7 при приеме омепразола одновременно с Клацидом® СР.Силденафил, тадалафил и варденафил.
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином.Одновременный прием Клацид® СР и силденафила, тадалафила или варденафила может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы .При применении этих препаратов одновременно с Клацид® СР следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.Теофиллин, карбамазепин.
Результаты клинических исследований показывают, что присутствует не-большое, но статистически значимое (p?0,05) увеличение циркулирующей концентрации теофиллина или карбамазепина при одновременном приеме любого из этих препаратов с Клацидом® СР.Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6).Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A.В данной популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина.Для таких пациентов понижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как Клацид® СР.Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам).При одновременном назначении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг дважды в день), AUC мидазолама увеличивалась в 2.7 раза при внутривенном введении мидазолама.При внутривенном применении мидазолама с Клацидом® СР следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.При оромукозальном пути введения мидазолама может исключаться предсистемная элиминация препарата, что наиболее вероятно приведет к взаимодействию подобному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам.Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с Клацидом® СР маловероятно.Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама.Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp).Известно, что Клацид® СР и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина.В случае одновременного применения Клацида® СР и колхицина, ингибирование кларитромицином Р-гликопротеина и/или CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина.Одновременный прием Клацида® СР и колхицина противопоказан.Дигоксин

Дигоксин считается субстратом эффлюксного переносчика P-гликопротеина (Pgp).Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp.При одновремен-ном применении кларитромицина и дигоксина, угнетение Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина.При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентраций дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих Клацид® СР одновременно с дигоксином.У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной интоксикации, в том числе потенциально фатальные аритмии.Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих дигоксин и Клацид® СР одновременно.Зидовудин.
Одновременный пероральный прием Клацида® СР в таблетках и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.В связи с тем, что Клацид® СР препятствует абсорбции одновременно назначенного перорально зидовудина, этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами Клацида® СР и зидовудина.Данное взаимодействие не возникает у ВИЧ-инфицированных детей, получающих суспензию Клацид® СР одновременно с зидовудином или дидеоксиинозином.Такое взаимодействие маловероятно в случае назначения кларитромицина в виде внутривенной инфузии.Фенитоин и вальпроат.
Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоином и вальпроатом).При одновременном назначении таких препаратов с Клацидом® СР рекомендуется проводить определение их уровня в сыворотке.Сообщалось об увеличении концентрации этих препаратов в сыворотке.Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Атазанавир и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A.Есть подтверждение двусторонне направленного взаимодействия между этими препаратами.Одновременное применение Клацида® СР (500 мг два раза в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) приводил к увеличению экспозиции кларитромицина в два раза, снижению экспозиции 14-OH-кларитромицина на 70% и увеличению AUC атазанавира на 28%.Из-за широкого терапевтического диапазона, снижение дозы Клацида® СР у пациентов с нормальной функцией почек не требуется.Для пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) доза Клацида® СР должна быть снижена на 50%.Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза Клацида® СР должна быть снижена на 75% путем использования соответствующей лекарственной формы.Дозы Клацид® СР выше чем 1000 мг в сутки не следует применять одновременно с ингибиторами протеазы.Блокаторы кальциевых каналов.
Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять Клацид® СР одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем).При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов.У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.Итраконазол

Итраконазол и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводя к двусторонне направленному лекарственному взаимодействию.Кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола, тогда как итраконазол может увеличивать уровни кларитромицина в плазме крови.При применении итраконазола и Клацид® СР одновременно пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача для выявления проявлений и симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.Саквинавир

Саквинарир и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и есть подтверждение двусторонне направленного взаимодействия между этими препаратами.Исследование на 12 здоровых добровольцах показало, что одновременный прием Клацида® СР (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) вызывает увеличение равновесных показателей AUC и Cmax саквинавира на 177% и 187% по сравнению с приемом саквинавира отдельно.AUC и Cmax кларитромицина увеличились примерно на 40% по сравнению с показателями, наблюдавшимися при приеме Клацида® СР отдельно.Нет необходимости корректировать дозы, если оба лекарственных средства применяют одновременно на протяжении ограниченного промежутка времени и в исследованных дозах/ лекарственных формах.Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул.Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при терапии саквинавиром/ритонавиром.Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см.раздел «Лекарственные взаимодействия»).