ФЛУКОНАЗОЛ-ТК 0,15 N1 КАПС

Лекарственная форма

150 мг капсулалар



Капсулы 150 мг

Состав

Бір капсуланың құрамында:

• белсенді зат - 100 мг және 150 мг флуконазол
  
  қосымша заттар: лактоза моногидраты
• картоп крахмалы
• төмен молекулярлы медициналық поливинилпирролидон
• кальций стеараты

• корпусы: 100 мг - титанның қостотығы (Е 171), темірдің қара тотығы (Е 172), желатин
• корпусы: 150 мг - титанның қостотығы (Е 171), қызыл қанқызыл (Е 124), желатин

• 100 мг -титанның қостотығы (Е 171)
• желатин

• 150 мг - темірдің қара тотығы (Е 172)
• желатин.Сыртқы түрінің
• иісінің
• дәмінің сипаттамасы
  
  Корпусы сұр түсті және қақпағы ақ түсті
• өлшемі №3
• қатты желатинді капсулалар (100 мг доза үшін).Корпусы қызғылт түсті және қақпағы қара түсті
• өлшемі №2
• қатты желатинді капсулалар (150 мг доза үшін)

• активное вещество - флуконазол 150 мг
  
  вспомогательные вещества: лактозы моногидрат
• крахмал картофельный
• поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский
• кальция стеарат.состав оболочки капсул:
  
  корпус: 150 мг - титана диоксид (Е 171)
• красный пунцовый (Е 124)
• желатин.крышечка: 150 мг - железа оксид черный (Е 172)
• желатин

Фармакодинамика

Флуконазол - триазолдар тобындағы зеңге қарсы препарат. Флуконазолдың негізгі әсер ету механизмі зеңдердегі эргостерол биосинтезінде шешуші кезең болып табылатын 14 - альфа - ланостеролдың деметилдену реакциясын зеңдік Р-450 цитохромы арқылы тежеумен жүзеге асады. 14 - альфа - метилстеролдар жиналуы зеңдердің жасушалық жарғақша құрамына кіретін эргостеролдың кейінгі жоғалуымен үйлеседі. Бұл үдеріс флуконазолдың зеңге қарсы әсер етуіне негіз болады.

Флуконазолдың Р-450 цитохромына тәуелді зеңдік ферменттерге қатысты спецификалығы жоғары.

Флуконазол клиникалық тәжірибеде ең көп таралған Candida зең түрлеріне (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis қоса) қатысты зеңге қарсы in vitro белсенділік танытады. C. glabrata кең диапазонда сезімталдық танытады, ал C. krusei флуконазол әсеріне төзімді.

Флуконазол сонымен қатар Cryptococcus neoformans және Cryptococcus gattii қатысты, сондай-ақ Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis эндемиялық өңезді зеңдеріне қарсы белсенділік танытты.

Төзімділігінің даму механизмі

Candida текті зеңдерде азол тобының антимикотиктерінің әсеріне қарсы бірқатар қорғаныс механизмдері анықталған. Осындай бір немесе бірнеше төзімділік механизмдерін өндірген зеңді штаммдар үшін флуконазолдың ең төмен тежеу концентрациясы (ЕТТК) ұлғайған, бұл препараттың in vivo зерттеулердегі және клиникалық тәжірибедегі тиімділігіне теріс әсер етеді. C. albicans-тан бөлек, табиғаты бойынша көбінесе флуконазолға сезімтал емес Candida текті зеңдер (мысалы, Candida krusei) туғызған асқын инфекцияның дамыған жағдайлары тіркелген. Ондай жағдайларда зеңге қарсы баламалы ем қолдану талап етіледі.



Флуконазол - противогрибковый препарат группы триазолов. Основной механизм действия флуконазола заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р-450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, которая является ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа- метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов. Этот процесс лежит в основе противогрибкового действия флуконазола.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р-450.

Флуконазол проявляет противогрибковую активность in vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет чувствительность в широком диапазоне, а C. krusei устойчив к воздействию флуконазола.

Флуконазол также проявил активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus. gattii, а также против эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Механизм развития резистентности

У грибов рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола повышена, что негативно сказывается на эффективности препарата в исследованиях in vivo и в клинической практике.

Были зарегистрированы случаи развития супер инфекций, вызываемых грибками рода Candida помимо C. albicans, которые часто по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.

Фармакокинетика

Флуконазол жақсы сіңеді, оның биожетімділігі 90%-дан асады. Флуконазолдың 11-12%-ы қан плазмасы ақуыздарымен байланысады. Флуконазол ликворды қоса, организмнің барлық сұйықтығына жақсы өтеді. Терінің мүйізгекті қабатында, эпидермисте, дермада және тер сұйықтығында сарысудағыдан асып түсетін концентрацияға жетеді. Флуконазол терінің мүйізгекті қабатына жиналады, емдеуді аяқтағаннан кейін 6 айдан соң препарат тырнақтардан табылады. Қан плазмасында ең жоғары деңгейіне 0,5-1,5 сағат ішінде жетеді. Жартылай шығарылу кезеңі 30 сағатқа жуықты құрайды, ол препаратты тәулігіне 1 рет немесе бір реттік қолдануға мүмкіндік береді. Негізінен бүйрек арқылы бөлініп шығады; 80%-ы несепте өзгермеген күйінде анықталады. Препараттың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал.



Флуконазол жақсы сіңеді, оның биожетімділігі 90%-дан асады. Флуконазолдың 11-12%-ы қан плазмасы ақуыздарымен байланысады. Флуконазол ликворды қоса, организмнің барлық сұйықтығына жақсы өтеді. Терінің мүйізгекті қабатында, эпидермисте, дермада және тер сұйықтығында сарысудағыдан асып түсетін концентрацияға жетеді. Флуконазол терінің мүйізгекті қабатына жиналады, емдеуді аяқтағаннан кейін 6 айдан соң препарат тырнақтардан табылады. Қан плазмасында ең жоғары деңгейіне 0,5-1,5 сағат ішінде жетеді. Жартылай шығарылу кезеңі 30 сағатқа жуықты құрайды, ол препаратты тәулігіне 1 рет немесе бір реттік қолдануға мүмкіндік береді. Негізінен бүйрек арқылы бөлініп шығады; 80%-ы несепте өзгермеген күйінде анықталады. Препараттың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал.

Побочные действия

Жиі ( ≥1/100 - <1/10 дейін)

- бас ауыру

- жүректің айнуы, құсу, іштің ауыруы, диарея

- сілтілік фосфатаза деңгейінің, аминотрансферазаның (АЛТ және АСТ) сарысулық деңгейінің жоғарылауы

- бөртпе

Жиі емес (≥1/1,000 - ≤1/100дейін)

- ұйқысыздық, ұйқышылдық

- құрысулар, бас айналу, парестезия, дәмнің өзгеруі

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, іш қату, ауыз ішінің құрғауы

- холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы

- тері қышынуы, дәрілік бөртпе (тұрақты дәрі-дәрмектік бөртпені қоса), есекжем, қатты терлеу

- миалгия

- астения, шаршау, дімкәстік, әлсіздік, қызба

Сирек ( ≥1/10,000 - ≤1/1,000 дейін)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевроздық ісіну

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, қарыншалардың жыпылықтауы/дірілдеуі, QT аралығының артуы

- диспепсия, метеоризм, ауыз ішінің құрғауы

- гепатоуыттылық, өліммен аяқталатын сирек жағдайларды қоса, бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлы некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымданулар

- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жайылған жедел экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, беттің ісінуі, алопеция.



Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- головная боль

- тошнота, рвота, боль в животе, диарея

- повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)

- сыпь

Нечасто (от ≥ 1/1,000 до ≤ 1/100)

- бессонница, сонливость

- судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, запоры, сухость во рту

- холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

- кожный зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), крапивница, повышенное потоотделение

- миалгия

- астения, усталость, недомогание, слабость, лихорадка

Редко (от ≥ 1/10,000 до ≤ 1/1,000)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевротический отек

гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Педиатрияда қолдану

Балалар

Препарат балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге қолдануға арналмаған.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүктілік

Обсервациялық зерттеулердің нәтижелері жүктіліктің бірінші триместрі кезінде флуконазол қабылдаған әйелдерде өздігінен болатын түсіктің жоғары қаупін көрсетті.

Анасы үш ай бойы немесе одан ұзағырақ кокцидиоидомикозға байланысты флуконазолдың жоғары (тәулігіне 400 - 800 мг) дозаларымен ем қабылдаған жаңа туған нәрестелерде туа біткен көптеген ауытқулар (бассүйектің бет бөлігінің дамуының бұзылуын, бас сүйегі күмбезінің қалыптасуының бұзылуы, жарық таңдай, сан сүйегінің қисаюы, қабырғалардың жұқаруы мен ұзаруын, артрогрипозды және туа біткен жүрек ақауларын, брахицефалияны, құлақ қалқанының дисплазиясын, еңбегінің шамадан тыс ұлғаюы және иық-кәрі жілік синостозын қоса) тіркелді. Флуконазолды қолдану мен осы жағдайлар арасындағы өзара байланыс белгісіз.

Күтілетін пайдасы қаупінен едәуір жоғары болатын жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезінде флуконазолды стандартты дозаларда және қысқа мерзімдік ем ретінде пайдаланбау керек.

Өмір үшін қаупі зор инфекция жағдайларын қоспағанда, жүктілік кезінде флуконазолды үлкен дозаларда және/немесе ұзақ қолдануға болмайды.

Флуконазолмен емдеу кезеңінде ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы қажет.

Лактация кезеңі

Флуконазолдың емшек сүтіндегі концентрациялары оның қан плазмасындағы концентрациясынан төмен. Емшек емізу кезеңіндегі әйелдерге тағайындау ұсынылмайды.

Препаратты лактация кезеңінде қолдану қажет болғанда емшек емізу тоқтатылады.

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Автокөлікті басқарғанда немесе техниканы пайдаланғанда сақ болған жөн, өйткені бас айналу немесе құрысулар пайда болуы мүмкін.

Күтілетін пайдасы қаупінен едәуір жоғары болатын жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезінде флуконазолды стандартты дозаларда және қысқа мерзімдік ем ретінде пайдаланбау керек



В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. ВИЧ-инфицированные пациенты более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациентов во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или много формной эритемы.

Флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT на ЭКГ и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко пациентов с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

При применении флуконазола по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч., но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия и ингибитором CYP3A4 среднего действия. Пациенты, принимающие лечение флуконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3A4 должны быть обследованы.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца перед применением флуконазола рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Флуконазол должен приниматься с осторожностью пациенты с почечной дисфункцией.

Надпочечниковая недостаточность может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола.

Применение в педиатрии

Дети

Препарат не предназначен для применения у детей и подростков до 18 лет.

Во время беременности и лактации

Беременность

Результаты обсервационного исследования показали повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимающих флуконазол во время первого триместра беременности.

Описаны случаи множественных пороков развития у новорожденных (включая нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердцабрахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, плечелоктевой синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг в день) для лечения кокцидиоидомикоза. Причинно-следственная взаимосвязь этих случаев с приемом флуконазола неясна.

Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза существенно превышает риск.

Флуконазол в высоких дозах и/или для длительного применения противопоказан во время беременности, за исключением случаев потенциально жизнеугрожающих инфекций.

В период лечения флуконазолом женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Период лактации

Концентрации флуконазола в грудном молоке ниже его концентраций в плазме крови. Назначать женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание прекращают.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.

Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться в период лактации, за исключением случаев, когда ожидаемая польза существенно превышает риск.

Показания

Флуконазол-ТК ересектердегі мынадай ауруларды емдеуге қолданылады:

• - криптококкты менингитті
• - кокцидиоидомикозды
• - инвазивті кандидозды
• - шырышты қабықтардың кандидозын, соның ішінде орофарингеальді кандидоз, өңеш кандидозы, кандидурия және созылмалы тері-шырышты қабық кандидозы
• - ауыз қуысының гигиенасын сақтау немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болғандағы ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозын (тіс протезін қолданумен байланысты)
• - жедел немесе қайталанған қынаптық кандидозды (жергілікті ем қолданылмайтын кезде)
• - кандидоздық баланитті (жергілікті ем қолданылмайтын кезде)
• - дерматомикоздарды, оның ішінде табан дерматофитиясын, түрлі-түсті теміреткіні және терінің кандидоздық инфекцияларын (жүйелі емдеу көрсетілген кезде)
• - тырнақ дерматофитиясын (онихомикозды) (басқа препараттармен емдеуге болмайтын кезде)

• - қайталанулар қаупі жоғары пациенттерде криптококкты менингит қайталанулары
• - олардың қайталану қаупі жоғары АИТВ инфекция жұқтырған пациенттерде орофарингеальді кандидоз және өңеш кандидозының қайталанулары
• - қынаптық кандидоздың қайталану жиілігін азайту (жылына 4 немесе одан көп эпизодтар)
• - ұзаққа созылатын нейтропениясы бар пациенттердегі (химиялық емнен өтетін гемобластоздары бар пациенттер немесе гемопоэздік дің жасушалары трансплантациясы жасалған пациенттер) кандидоздық инфекциялар профилактикасы
  
  
  
  Флуконазол-ТК показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
  
  - криптококкового менингита
• - кокцидиоидомикоза
• - инвазивного кандидоза
• - кандидоза слизистых оболочек, в том числе орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза
• - хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с применением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно
• - вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего (когда местная терапия не применима)
• - кандидозного баланита (когда местная терапия не применима)
• - дерматомикозов, в том числе дерматофитии стоп, разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций (когда показано системное лечение)
• - дерматофитии ногтей (онихомикоза) (когда лечение другими препаратами неприемлемо)

• - рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов
• - рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива
• - для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год)
• - профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)

Противопоказания

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- флуконазолға, препараттың басқа да компоненттеріне немесе құрылымы флуконазолға ұқсас азольді заттарға жоғары сезімталдық

- флуконазолды тәулігіне 400 мг және одан көп дозаларда бірнеше рет қолдану кезінде терфенадинді бір мезгілде қабылдау

- ЭКГ-де QT аралығын ұзартатын және CYP3A4 ферменті арқылы метаболизденетін, цизаприд, астемизол, амиодарон, эритромицин, пимозид және хинидин сияқты дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау

- тұқым қуалайтын фруктоза/галактоза жақпаушылығы, лактоза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы (флуконазол капсуласында лактоза бар)

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер.

Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары

Сирек жағдайларда флуконазол препаратын қолдану, негізінен, қатарласқан аурулары бар пациенттерде бауырдағы уыттылық өзгерістермен, соның ішінде өліммен қатар жүрді. Флуконазолдың гепатоуыттылық әсері әдетте қайтымды болды, емдеуді тоқтатқаннан кейін оның белгілері жоғалады. Флуконазолмен емделу кезінде бауыр функциясының көрсеткіштері бұзылған пациенттерді бауырдың зақымдану белгілерін анықтау мақсатында бақылауға алу қажет. Флуконазол қолданумен байланысты болуы мүмкін бауыр зақымдануларының клиникалық белгілері немесе симптомдары пайда болған кезде препарат қабылдауды тоқтатқан жөн.

Флуконазол сирек жағдайларда анафилаксиялық реакцияларды тудыруы мүмкін.

Флуконазол препаратымен емделу кезінде пациенттерде сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативтік тері реакциялары пайда болды. АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттер көптеген препараттарды қолданған кезде ауыр тері реакцияларының дамуына өте бейім болады. Пациенттерде беткейлік зеңді инфекциялар болған жағдайларда флуконазол қолданумен байланысты болуы мүмкін бөртпе пайда болғанда препарат қабылдауды тоқтатқан жөн. Инвазиялық/жүйелік зеңді инфекциялары бар пациенттерде бөртпе пайда болған кезде оларды мұқият бақылаған және буллезді зақымдар немесе көп пішінді эритема пайда болған кезде флуконазол қабылдауды тоқтатқан жөн.

Флуконазол ЭКГ-да QT аралығын ұлғайтуы мүмкін. Флуконазолқолданғанда QT аралығының артуы және қарыншалардың жыбырлауы/жыпылықтауы жүректің органикалық аурулары, электролиттік теңгерімнің бұзылуы және осындай бұзылулардың пайда болуына мүмкіндік беретін қатарласқан емдер сияқты көптеген қауіпті факторлары бар пациенттерде өте сирек байқалды. Сондықтан проаритмиялық жағдайдағы осындай пациенттерге флуконазол препаратын абайлап қолданған жөн.

Қынаптық кандидозға байланысты флуконазол 150 мг қолданғанда, пациенттерге, симптомдардың жақсаруы әдетте 24 сағаттан соң байқалатындығын, бірақ олардың толық жойылуы үшін бірнеше күн қажет екені ескертілуі тиіс. Симптомдар бірнеше күн бойы сақталғанда дәрігерге қаралған жөн.

Флуконазол күшті әсер ететін CYP2C9 тежегіші және орташа әсер ететін CYP3A4 тежегіші болып табылады. CYP2C9 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін емдік ауқымы қысқа дәрілермен қатарластыра ем қабылдап, флуконазолмен емделіп жүрген пациенттер тексерілуі тиіс.

Бауыр, жүрек аурулары бар пациенттер флуконазол препаратын қолданар алдында дәрігерден кеңес алуы керек.

Флуконазол препаратын бүйрек функциясы бұзылған пациенттер абайлап қабылдауы тиіс.

Флуконазолды қолданғанда сондай-ақ сирек болса да бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігі бақылануы мүмкін.



- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазолав дозе 400 мг/сут и более

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT на ЭКГ и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как, цизаприд, астемизол, амиодарон, эритромицин, пимозид и хинидин

- наследственная непереносимость фруктозы/галактозы, лактозная недостаточность илиглюкозо-галактозная мальабсорбция (капсулы флуконазол содержат лактозу)

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Лекарственное взаимодействие

Флуконазолды және келесі дәрілік препараттарды бірге қолдануға болмайды:

• Цизаприд: флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қабылдаған пациенттерде жүрек тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар жағдайы
• соның ішінде көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия жағдайлары тіркелген

• өзара әрекеттесулерін зерттеулер
• зеңге қарсы азолдық препараттарды терфенадинмен бірге қабылдаған пациенттерде QT аралығының ұзаруы салдарынан дамыған күрделі жүрек аритмиясының туындауы себепті жүргізілді.Зерттеулердің деректері бойынша
• флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада қолданғанда QT аралығының ұзаруы байқалмаған.Флуконазол тәулігіне 400 мг және 800 мг дозада қабылданған басқа зерттеу
• флуконазолды тәулігіне 400 мг және одан жоғары дозаларда қабылдау терфенадиннің плазмалық деңгейлерінің елеулі жоғарылауына алып келетінін көрсетті.400 мг және одан көп дозалардағы флуконазолмен терфенадинді бір мезгілде қолдануға болмайды.Тәулігіне 400 мг-ден аз дозалардағы флуконазолмен терфенадинді бір мезгілде қолдануды дәрігердің мұқият қадағалауымен жүргізу керек

• флуконазолмен астемизолды бір мезгілде қолдану астемизол клиренсінің төмендеуіне алып келуі мүмкін.Астемизолдың плазмадағы жоғары концентрациялары QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда
• көп формалы қарыншалық пароксизмалық тахикардияның туындауына алып келуі мүмкін.Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды

• флуконазолмен пимозидті бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін.Пимозидтің плазмадағы жоғары концентрациялары QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда
• көп формалы қарыншалық пароксизмалық тахикардияның туындауына алып келуі мүмкін.Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.Хинидин: флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін.Хинидинді қолданғанда QT аралығы ұзарған жағдайлар және көп формалы қарыншалық пароксизмалық тахикардияның сирек жағдайлары байқалған.Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың ықтимал қаупін (QT аралығының ұзаруы
• көп формалы қарыншалық пароксизмалық тахикардия) арттырады және
• соның салдары ретінде
• кенеттен жүрек ауруынан болатын өлім қаупін арттырады.Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.Амиодарон: флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану амиодарон метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін.Амиодаронды қолдану QT аралығының ұзаруымен қатар жүрген.Флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдануға болмайды.Флуконакзолды және келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды
  
  Галофантрин: CYP3A4 ферментіне тежегіштік әсер беретіндігіне байланысты
• флуконазол галофантриннің плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін.Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың ықтимал қаупін (QT аралығының ұзаруы
• көп формалы қарыншалық пароксизмалық тахикардия) арттырады және
• соның салдары ретінде
• кенеттен жүрек аурынан болатын өлім қаупін арттырады.Бұл біріктірілімнен аулақ болған жөн.Келесі дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану сақтықты және олардың дозасын түзетуді қажет етеді
  
  Басқа дәрілік препараттардың флуконазолға әсері
  
  Рифампицин: флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC мәндерінің 25 %-ға төмендеуіне және жартылай шығарылу кезеңінің 20 %-ға қысқаруына алып келеді.Рифампицинді бірге қабылдап жүрген пациенттерге
• флуконазолдың дозасын арттыру керек.Өзара әрекеттесулерін зерттеулер
• флуконазолды тамақпен
• циметидинмен
• антацидтермен және кейіннен
• сүйек кемігін ауыстырып қондыру кезінде организмді жаппай сәулелендірумен бірге ішу арқылы қабылдау флуконазолдың сіңірілуінің клиникалық тұрғыдан елеулі нашарлауына әкелмейді.Гидрохлортиазид: фармакокинетикалық өзара әрекеттесуін зерттеуде
• флуконазолды қабылдаған дені сау еріктілерде гидрохлортиазидтің бірнеше дозаларын бір мезгілде қолдану флуконазолдың қан плазмасындағы концентрациясын 40 %-ға жоғарылатты.Мұндай әсері кезінде
• диуретиктерді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде флуконазолды қабылдау режимін өзгерту қажет емес.Флуконазолдың басқа дәрілік препараттарға әсері
  
  Флуконазол P - 450 цитохромының CYP2C9 изоферментінің күшті тежегіші
• және CYP3A4 орташа тежегіші болып табылады.Флуконазол CYP2C19 изоферментін де тежейді.Сонымен қатар
• CYP2C9
• CYP2C19 және CYP3A4 ферменттері арқылы метаболизденетін және флуконазолмен бір мезгілде қолданылатын басқа құрамдастарының плазмадағы концентрациясының жоғарылау қаупі бар.Сондықтан
• аталған препараттарды сақтықпен үйлестіру керек
• пациенттер дәрігердің мұқият қадағалауында болуы тиіс.Флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты
• оның ферменттерге тежегіштік әсері аталған препаратпен емдеу аяқталғаннан кейін 4 - 5 күн бойына жалғасады.Алфентанил: алфентанилдің клиренсінің және таралу көлемінің азаюы
• жартылай шығарылу кезеңінің ұлғаюы байқалады.Бұл флуконазолдың CYP3A4 изоферментін тежеуіне байланысты болуы мүмкін.Алфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Амитриптилин
• нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді.5-нортриптилиннің және (немесе) S-амитриптилиннің концентрациясын қатарлас емдеудің алдында және одан кейін бір аптадан соң да өлшеуге болады.Қажет болған жағдайда
• амитриптилиннің немесе нортриптилиннің дозасын түзетуге болады.Амфотерицин В: флуконазолмен амфотерицин B бір мезгілде қолдану келесі нәтижелерді көрсетеді: C.albicans-тен туындаған жүйелі инфекциялар кезіндегі зеңге қарсы әлсіз аддитивтік әсері
• Cryptococcus neoformans-тен туындаған бассүйекішілік инфекция кезінде өзара әрекетесудің мүлде жоқтығы
• Aspergillus fumigatus-тен туындаған жүйелі инфекция кезіндегі екі препараттың антагонизмі

• тіркеуден кейін қолдану барысында флуконазолды варфаринмен бірге қабылдап жүрген пациенттерде протромбиндік уақыттың ұзаруымен қатар жүретін қан кетулер (қанталаулар
• мұрыннан қан кету
• асқазан-ішектен қан кету
• гематурия және мелена) тіркелді.Флуконазолмен және варфаринмен қатарлас емдеу кезінде протромбиндік уақыт 2 есе артады
• бұл варфарин метаболизмінің CYP2C9 изоферментінің қатысуымен тежелуінен болуы мүмкін.Кумариндік немесе индандиондық антикоагулянттарды флуконазолмен бірге қабылдап жүрген пациенттерде протромбиндік уақытты бақылауға алу керек.Антикуоагулянттың дозасын түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі) (мидазолам
• триазолам): мидазоламды ішу арқылы қабылдаудан кейін флуконазол мидазолам концентрациясының елеулі жоғарылауына және психомоторлы әсерлерге әкеледі.200 мг флуконазолды және 7
• 5 мг мидазоламды бір мезгілде ішу арқылы қабылдау мидазоламның AUC мәндерінің жоғарылауына және жартылай шығарылу кезеңінің 3
• 7 және 2
• 2 есеге ұзаруына әкеледі.200 мг флуконазолды 0
• 25 мг триазоламмен бірге күн сайын ішу арқылы қабылдау триазоламның AUC мәндерінің және жартылай шығарылу кезеңінің 4
• 4 және 2
• 3 есеге жоғарылауына әкеледі.Флуконазолды және триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазолам әсерінің күшеюі және созылуы байқалады.Флуконазол қабылдап жүрген пациенттерді бензодиазепинмен қатар емдеу қажет болған жағдайда бензодиазепиннің дозасын азайту және пациенттерге тиісінше бақылау жүргізу керек

• флуконазол карбамазепиннің метаболизмін тежейді және соңғысының қан сарысуындағы концентрациясын 30%-ға арттырады.Карбамазепиндік уыттылықтың даму қаупі бар.Концентрациясының көрсеткіштеріне немесе әсеріне байланысты карбамазепиннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин
• исрадипин
• амлодипин
• верапамил және фелодипин) СҮР3А4 ферментімен метаболизденеді.Флуконазолкальций өзекшелері антагонистерінің жүйелі әсерін едәуір арттыруы мүмкін.Препараттардың жағымсыз әсерлерін жиі бақылау ұсынылады.Целекоксиб: флуконазолмен (тәулігіне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) қатар емдегенде целекоксибтің Cmax және AUC 68 және 134 артады.Флуконазолмен бірге целекоксиб дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.Циклофосфамид: циклофосфамид пен флуконазолдың біріктірілген емі қан сарысуында билирубин мен креатинин деңгейлерінің жоғарылауына әкеледі.Біріктірілімді қан сарысуында билирубин мен креатинин деңгейлерінің жоғарылау қаупі білінгенше пайдалануға болады.Фентанил: фентанил мен флуконазолдың өзара әрекеттесуімен туындауы мүмкін бір өлім жағдайы тіркелген.Бұған қоса
• флуконазол дені сау еріктілерде фентанилдің шығарылуын елеулі тежейтіні көрсетілді.Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін.Пациенттер тыныс тарылуының ықтимал қаупіне орай мұқият қадағалануы тиіс.Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Гидроксиметилглутарил A - редуктаза коферментінің (ГМГ - КоA - редуктаза) тежегіштері:флуконазол CYP3A4 арқылы метаболизденетін аторвастатин және симвастатин сияқты
• немесе CYP2C9 арқылы метаболизденетін флувастатин сияқты ГМГ - КоA - редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде тағайындалған кезде миопатия мен қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозының (рабдомиолиз) даму қаупі артады.Қатарлас емдеу қажет болған жағдайда
• пациент миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының білінуіне қатысты дәрігердің қадағалауында болуы тиіс
• сондай-ақ
• креатинкиназа деңгейіне бақылау жүргізілуі тиіс.Егер
• креатинкиназа деңгейінің елеулі жоғарылауы байқалса
• немесе миопатия немесе рабдомиолиз диагнозы қойылса
• немесе дамуына күдік болса
• ГМГ - КоA - редуктазы тежегіштерін қабылдауды тоқтату керек.Ибрутиниб: флуконазол сияқты орташа CYP3A4 тежегіші плазмадағы Ибрутиниб концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін арттыруы мүмкін.Егер препараттарды біріктіріп қолдануды болдырмау мүмкін болмаса
• тежегіштерді қолдану кезеңінде тәулігіне бір рет (2 капсула) 280 мг-ға дейін Ибрутиниб дозасын азайту және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз ету қажет.Ивакафтор: муковисцидоз кезінде жарғақшаішілік өткізгіштік реттегіші генінің стимуляторы (CFTR) ивакафтормен бір мезгілде қолдану ивакафтордың
• әсер ету деңгейін 3 есе
• ал гидроксиметил-ивакафтордың (M1) әсер ету деңгейін - 1
• 9 есе жоғарылатады.Ивакафтордың дозасын тәулігіне бір рет 150 мг дейін төмендету
• флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A орташа тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерге ұсынылады

• флуконазол циклоспориннің концентрациясы мен AUC мәнін едәуір жоғарылатады.Флуконазолмен (тәулігіне 200 мг дозада) және циклоспоринмен (тәулігіне 2,7 мг/кг дозада) бір мезгілде емдегенде, циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе жоғарылағаны байқалды.Препараттардың бұл біріктірілімін, циклоспориннің дозасын концентрациясына байланысты азайта отырып пайдалануға болады.Эверолимус: CYP3A4 ферментін тежеуіне байланысты, флуконазол эверолимустың қан сарысуындағы концентрациясын арттыруы мүмкін.Сиролимус: флуконазол сиролимустың плазмадағы концентрациясын арттырады, бұл сиролимус метаболизмнің CYP3A4 пен Р-гликопротеиннің қатысуымен тежелуі арқылы жүруі мүмкін.Бұл біріктірілімін сиролимустың дозасын әсері мен концентрациясы көрсеткіштеріне байланысты түзету кезінде пайдалануға болады.Такролимус: Ішектегі CYP3A4 ферментінің тежелуі салдарынан, такролимус метаболизмінің тежелуіне байланысты, фуконазол ішу арқылы 5 ретке дейін қолданғанда такролимустың қан сарысуындағы концентрациясын арттыруы мүмкін.Такролимусты вена ішіне қолданғанда елеулі фармакокинетикалық өзгерістер байқалған жоқ.Такролимус деңгейлерінің жоғарылауы нефроуыттылықтың дамуына алып келді.Ішу арқылы қолданғанда такролимустың дозасын оның концентрациясына байланысты азайту керек.Лозартан: флуконазол лозартанның, лозартанмен емдеу кезінде орын алатын ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің көп бөлігіне жауапты белсенді метаболитіне (Е-3174) метаболизденуін тежейді.Пациенттер артериялық қысымын үнемі бақылап отыруы тиіс.Метадон: флуконазол метадонның қан сарысуындағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): флуконазолмен бір мезгілде тағайындағанда, флурбипрофенмен монотерапиямен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax пен AUC 23% және 81%-ға артады.Осы сияқты, флуконазол ибупрофеннің рацемиялық қоспасымен (400 мг) бір мезгілде тағайындалғанда, соңғысының монотерапиясымен салыстырғанда, фармакологиялық белсенді изомерінің (S -(+) - ибупрофен) Cmax пен AUC 15% және 82%-ға артады.Флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі әсерін арттыруы мүмкін.ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз әсерлері мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады.ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Фенитоин: флуконазол фенитоиннің бауырлық метаболизмін тежейді.Флуконазолды 200 мг дозасында және фенитоинді 250 мг дозасында бір мезгілде вена ішіне бірнеше рет қолдану фенитоиннің AUC24 мәнінің 75 %-ға және Cmin мәнінің 128 %-ға жоғарылауына алып келді.Бір мезгілде қолданғанда, фенитоиннің уыттылық көріністерін болдырмау үшін, фенитоиннің қан сарысуындағы концентрациясының деңгейлері тексерілуі тиіс.Преднизон: бауыр трансплантациясынан кейін, преднизонмен ем қабылдаған пациентте, флуконазолмен үш айлық емді тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті бездері қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамыған жағдай анықталды.Флуконазолды тоқтату CYP3A4 ферменті белсенділігінің артуына алып келгені туралы болжам бар, бұл өз кезегінде преднизон метаболизмінің күшеюін туғызды.Флуконазолмен және преднизонмен ұзақ уақыт емделген пациенттерді, флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті бездері қыртысының жедел жеткіліксіздігінің дамуына қатысты қадағалау керек.Рифабутин: флуконазолмен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы рифабутиннің AUC шамасының 80 %-ға дейін жоғарылауына алып келеді.Флуконазолмен рифабутин бір мезгілде тағайындалған пациенттерде увеит дамыған жағдайлар туралы хабарланды.Рифабутин мен флуконазолды бір мезгілде қабылдап жүрген пациентерде рифабутиннің уыттылық көріністерінің симптомдарын мұқият бақылау қажет.Саквинавир: флуконазол CYP3A4 ферментінің қатысуымен жүретін бауырлық метаболизмінің тежелуіне, сондай-ақ P-гликопротеиннің тежелуіне байланысты, саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін сәйкесінше, шамамен 50 % және 55 %-ға арттырады.Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ және айқынырақ болуы мүмкін.Саквинавирдің дозасын түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.Сульфонилмочевина препараттары: флуконазол бір мезгілде қабылдағанда пероральді сульфонилмочевина препараттарының (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) қан плазмасындағы жартылай шығарылу кезеңін ұзартады.Қандағы глюкоза деңгейін жиі бақылау және сульфонилмочевинаның дозасын сәйкесінше азайту ұсынылады.Теофиллин: флуконазолды 14 күн бойы 200 мг қабылдау теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18 %-ға төмендеуіне алып келеді.Флуконазол мен жоғары дозалардағы теофиллинді қабылдап жүрген пациенттерді немесе теофиллиннің уытты әсер ету қаупі жоғары пациенттерді, теофиллиннің артық дозалану симптомдарын дер кезінде анықтау мақсатында мұқият қадағалау қажет
• олар пайда болған жағдайда, емді тиісінше өзгерту керек.Тофацитиниб: тофацитинибтің экспозициясы бір мезгілде CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіштері әрі CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіштері болып табылатын препараттармен (мысалы, флуконазол) оны бірге қолданған кезде ұлғаяды.Тофацитинибтің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Қабіршөп алкалоиды: флуконазол қабіршөп алкалоидының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмалық деңгейлерін жоғарылатуы және CYP3A4-ке тежегіштік әсеріне байланысты, нейроуыттылыққа алып келуі мүмкін.А дәрумені: Транс - ретиной қышқылы (A дәруменінің қышқылдық түрі) мен флуконазолмен біріктіріп емдеуден толық өткен пациенттегі бір клиникалық жағдайдың сипаттамасында ОЖЖ тарапынан идиопатиялық бассүйекішілік гипертензия түріндегі жағымсыз әсерлердің дамығаны анықталды, ол флуконазолды тоқтатқаннан кейін жойылған.Бұл біріктірілімді пайдалануға болады, бірақ пациенттерді, ОЖЖ-мен байланысты жағымсыз әсерлерді анықтау мақсатында қадағалау керек.Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): пероральді вориконазолды (1-ші күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг, содан кейін 2,5 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 200 мг) және пероральді флуконазолды (1-ші күні 400 мг, содан кейін 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қолдану вориконазол концентрациясының және AUC мәнінің, сәйкесінше, орта есеппен 57%-ға (90% C1: 20%, 107%) және 79%-ға (90% CI: 40%, 128%) артуына әкелді.Вориконазол мен флуконазолды кез келген дозада бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды.Вориконазолды флуконазолдан кейін бірден қолданған жағдайда вориконазолды қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстарға мониторинг жасау ұсынылады.Зидовудин: Флуконазол, пероральді түрде қабылданғанда зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуіне байланысты,зидовудиннің Cmax және AUC мәндерін тиісінше 84%-ға және 74%-ға арттырады.Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі флуконазолмен біріктіріп емдегеннен кейін шамамен 128%-ға ұзарады.Осы біріктірілімді қабылдап жүрген пациенттер зидовудинді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды анықтау мақсатында бақылануы тиіс.Зидовудин дозасын азайту қажет болуы мүмкін.Азитромицин: зерттеу деректері бойынша, флуконазол және азитромицин арасында елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.Пероральді контрацептивтер: флуконазолдың 50 мг дозасының гормондар деңгейіне ешқандай елеулі әсері байқалған жоқ, ал тәуліктік 200 мг дозасында, этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің AUC (концентрация-уақыт қисығы астындағы ауданы) 40 % және 24 %-ға артқан.Осылайша, флуконазолды жоғарыда көрсетілген дозаларында бірнеше рет қолдану ұрықтануға қарсы біріктірілген пероральді препараттардың тиімділігіне әсер етпейді

• были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии, у пациентов, получавших одновременно флуконазол и цизаприд.Одновременное применение флуконазола по 200 мг один раз в день и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT.Одновременное их применение противопоказано.Терфенадин: исследования взаимодействий были проведены по причине возникновения серьезной сердечной аритмии, развившейся по причине удлинения интервала QT у пациентов, получавших азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином.По данным исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QT не наблюдалось.Другое исследование, при котором флуконазол принимался по 400 мг и 800 мг в сутки, показало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более приводит к значительному повышению плазменных уровней терфенадина.Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более и терфенадина противопоказано.Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача.Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола.Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.Одновременное их применение противопоказано.Пимозид: одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида.Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.Одновременное их применение противопоказано.Хинидин: одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина.При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.Одновременное их применение противопоказано.Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Одновременное их применение противопоказано.Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может приводить к ингибированию метаболизма амиодарона.Применение амиодарона сопровождалось удлинением интервала QT.Одновременное применение флуконазола с амиодароном противопоказано.Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных препаратов
  
  Галофантрин: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из-за ингибирующего действия на фермент CYP3A4.Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Следует избегать данной комбинации.Одновременное применение со следующими лекарственными препаратами требует осторожности и коррекции их дозы
  
  Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол
  
  Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %.Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.Исследования взаимодействия показали, что пероральный прием флуконазола вместе с едой, циметидином, антацидами или последующим тотальным облучением организма при пересадке костного мозга не приводит к клинически значимому ухудшению абсорбции флуконазола.Гидрохлортиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное применение нескольких доз гидрохлортиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %.При таком влиянии изменения режима приема флуконазола у пациентов, одновременно получающих диуретики, не требуется.Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты
  
  Флуконазол является сильным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома P-450, и умеренным ингибитором CYP3A4.Флуконазол также ингибирует изофермент CYP2C19.Также существует риск повышения плазменной концентрации других составляющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с флуконазолом.Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.Ингибирующее действие флуконазола на ферменты продолжается в течение 4-5 дней после прекращения лечения данным препаратом из-за длительного периода его полувыведения.Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила.Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом.Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.Концентрацию 5-нортриптилина и (или) S-амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него.При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина.Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C.albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus.Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения, у пациентов, принимающих флуконазол в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени.Во время сопутствующего лечения флуконазол омиварфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9.У пациентов, которые принимают кумариновые или индандионовые антикоагулянты в сочетании с флуконазолом, следует контролировать протромбиновое время.Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта.Бензодиазепины (короткого действия) (мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама флуконазол приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам.Одновременный пероральный прием флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к повышению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза.Ежедневный пероральный прием флуконазола 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к повышению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза.При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдается усиление и продление действия триазолама.В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают флуконазол, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30%.Существует риск развития карбамазепиновой токсичности.Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта.Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4.Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов.Рекомендуется частый контроль побочных действий препаратов.Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134%.Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с флуконазолом.Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазол приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола.Более того, у здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила.Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания.Может потребоваться коррекция дозы фентанила.Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин.При необходимости сопутствующей терапии, пациент должен наблюдаться у врача на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы.Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза.Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности.Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышает уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза.Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
  
  Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина.При одновременном лечении флуконазолом (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорином (в дозе 2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза.Эту комбинацию препаратов можно использовать, снизив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.Эверолимус: флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования фермента CYP3A4.Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина.Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости отэффекта и показателей концентрации.Такролимус: флуконазол может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике.При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось.Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности.Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е-3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном.Пациенты должны постоянно контролировать артериальное давление.Метадон: флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови.Может потребоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, при одновременном назначении с флуконазолом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном.Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера (S - (+) - ибупрофен) увеличиваются на 15% и 82%, когда флуконазол назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.Флуконазол может увеличивать системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП.Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина.Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к повышению значений AUC24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %.При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников.Предполагается, что отмена флуконазола привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона.Пациентов, получающих длительно лечение флуконазолом и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80%.Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазола и рифабутин.Необходим тщательный контроль состояния пациентов на симптомы проявления токсичности рифабутина, получающих рифабутин и флуконазол одновременно.Саквинавир: флуконазол повышает значения AUC и Cmax саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50 % и 55 % соответственно из-за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P-гликопротеина.Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным.Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира.Препараты сульфонилмочевины: флуконазол удлиняет период полувыведения из плазмы крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид).Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.Теофиллин: прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%.Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих флуконазол и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина
• при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол).Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.Алкалоид барвинка: флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.Витамин А: в описании одного клинического случая пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс-ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и флуконазолом, было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезла после отмены приема флуконазола.Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1-ый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-ый день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% C1: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно.Одновременное назначение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется.В случае применения вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется осуществлять мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола.Зидовудин: флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, из-за приблизительно 45% снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме.Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128% после комбинированной терапии с флуконазолом.Пациенты, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина.Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.Азитромицин: по данным исследования существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не выявлено.Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы флуконазола 50 мг на уровень гормонов, в то время как при ?