ИНТАФЛЮ 0,15 N1 КАПС

Лекарственная форма

Капсулы, 150 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество:

• флуконазола - 150 мг,
  
  вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат (для дозировки 150 мг)
• Лактозы моногидрат, кремофор-ЕЛ, натрия лаурилсульфат, натрия хлорид, кросповидон, кремний коллоидный безводный (для дозировки 200 мг)

• вода очищенная, натрия лаурилсульфат, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, желатин, титана диоксид (Е171), Понсо 4R (Е124) (для дозировки 150 мг)
• Вода очищенная, натрия лаурилсульфат, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, желатин, титана диоксид (Е171), желтый солнечный закат FCF (Е110), эритрозин (Е127), Понсо 4R (Е124), синий блестящий FCF (Е133), (для дозировки 200 мг)

Фармакодинамика

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома P450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома P450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

Фармакокинетика

Абсорбция - высокая (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность – 90 %. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) в плазме после приема внутрь натощак 150 мг – 0,5-1,5 ч и максимальная концентрация (Cmax) в плазме при пероральном введении составляет 90 % от (в/в).

Связь с белками плазмы - 11-12 %. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Равновесная концентрация вещества (Css) в крови достигается к 4-5 дню приема (при приеме 1 раз в сутки). Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрации, соответствующей 90 % Css, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85 % от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи – 23,4 мкг/г, а через 1 неделю после приема второй дозы – 7,1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю – 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме.

Период полувыведения (T1/2) - 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80 % - в неизмененном виде, 11 % - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК).

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50 %.

Побочные действия

Флуконазол обычно хорошо переносится

Часто (от ?1/100 до <1/10)

- головная боль

- тошнота, рвота, боль в животе, диарея

- повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)

- сыпь

Нечасто (от ?1/1,000 до ?1/100)

- бессонница, сонливость

- судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

- зуд, крапивница, повышенное потоотделение,

- миалгия

- усталость, недомогание, слабость, лихорадка

Редко (от ?1/10,000 до ?1/1,000)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевротический отек

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция

У больных с СПИД или раком, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или др. лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата.

Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии.

На фоне приема препарата у больных отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда.

Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг в сутки приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные с СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении препарата увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

При применении флуконазола по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч., но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия и ингибитором CYP3A4 среднего действия. Больные, принимающие лечение флуконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3A4 должны быть обследованы.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца перед применением флуконазола рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Флуконазол должен приниматься с осторожностью больными с почечной дисфункцией.

Педиатрическая популяция

Примеры и случаи нежелательных явлений, и лабораторные отклонения от нормы, которые наблюдались у детей сравнимы с теми явлениями, которые наблюдались у взрослых.

Беременность и период лактации

При беременности необходимо избегать использование препарата, за исключением у больных с тяжелой или потенциальной угрозой для жизни грибковой инфекции для которых флюконазол может быть использован если ожидаемая польза будет выше возможного риска плоду.

Флуконазол был найден в грудном молоке при концентрациях подобных плазменным, таким образом, использование кормящим матерям не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.

Показания

- системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов); профилактика криптококковой инфекции у больных СПИДом.

- генерализованный кандидоз:

• кандидемия
• диссеминированный кандидоз (с поражением эндокарда
• органов брюшной полости
• органов дыхания
• глаз и мочеполовых органов)
• в т.ч

• полости рта
• глотки
• пищевода
• неинвазивные бронхолегочные кандидозы
• кандидурия
• кожно-слизистый и хронический пероральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов)

• вагинальный (острый и рецидивирующий)
• баланит

Противопоказания

- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин - больные с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. капсулы Интафлю содержат лактозу

- беременность и период лактации

- детский возраст до 18 лет

С осторожностью

Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Лекарственное взаимодействие

Повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличение протромбинового времени; варфарина - в среднем на 12 %), концентрацию зидовудина (увеличение побочных эффектов зидовудина), циклоспорина (при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки), рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при сочетанном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме).

Удлиняет T1/2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).

Повышает концентрацию мидазолама - повышение риска психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в); такролимуса - риск нефротоксичности.

При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств (т.к. флуконазол удлиняет T1/2).

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40 %, рифампицин уменьшает T1/2 на 20 % и площадь под кривой концентрация-время (AUC) - на 25 %.

Терфенадин и цизаприд повышают риск возникновения аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes).

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Кроме взаимодействий, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль.