КАНДИФЛАН 0,15 N1 КАПС

Лекарственная форма

Капсулалар, 150 мг



Капсулы, 150 мг

Состав

Дәрілік препараттың құрамы

Бір капсуланың құрамында:

• белсенді зат -150 мг флуконазол,
  
  қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (РН-102), кросповидон (XL-10), лактоза моногидраты, магний стеараты, натрий крахмалы гликоляты (А түрі), натрий лаурилсульфаты, натрий кроскармеллозасы, жүгері крахмалы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы
  
  Капсула қабығының құрамы
  
  Қақпағы: титанның қостотығы (Е171), бриллиантты көк (Е133), натрий лаурилсульфаты, тазартылған су, желатин
  
  Корпус: титанның қостотығы (Е171), натрий лаурилсульфаты, тазартылған су, желатин
  
  
  
  Одна капсула содержит:
  
  активное вещество - флуконазол 150 мг,
  
  вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-102), кросповидон (XL-10), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия крахмала гликолят (тип А), натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный
  
  Состав оболочки капсулы
  
  Крышечка: титана диоксид (Е171), бриллиантовый голубой (Е133), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин
  
  Корпус: титана диоксид (Е171), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин
  
  Описание внешнего вида, запаха, вкуса
  
  Твердые желатиновые капсулы размера "
• 1"
• , с крышечкой голубого цвета и корпусом белого цвета

Содержимое капсул - белый порошок.

Фармакодинамика

Флуконазол - триазол тобының зеңге қарсы дәрісі. Оның негізгі әсер ету механизмі зеңдердегі эргостерол биосинтезінің негізгі кезеңі болып табылатын, 14-альфа-ланостеролдың деметилденуін зеңді Р-450 цитохромына байланысты тежелу. 14-альфа-метилстеролдардың жинақталуы зеңдердің жасушалық жарғақшасының құрамына кіретін эргостеролдың жоғалуымен байланысты; бұл процесс флуконазолдың зеңге қарсы әсеріне негізделген. Флуконазол Р-450 цитохромына тәуелді зеңді ферменттерге қатысты жоғары ерекшелікке ие. Флуконазолдың сүтқоректілердің P-450 цитохромы жүйесінің әртүрлі изоферменттеріне қарағанда зеңдердің Р-450 цитохромы жүйесінің изоферменттеріне қатысты анағұрлым селективті екені анықталды.

28 тәулікке дейін тәулігіне 50 мг флуконазолмен емдеу ерлердегі плазмадағы тестостерон концентрациясына немесе бала туатын жастағы әйелдердегі стероидтардың концентрациясына әсер етпеді. Тәулігіне 200-400 мг дозадағы флуконазол эндогендік стероидтердің деңгейіне және дені сау еркектерде АКТГ стимуляциялайтын реакцияға клиникалық маңызды әсер етпейді. Антипиринмен өзара әрекеттесуді зерттеу флуконазолдың 50 мг дозаларын бір рет немесе бірнеше рет қабылдау оның метаболизміне әсер етпейтінін көрсетті.

Фармакодинамикалық әсерлері

In vitro сезімталдығы.

In vitro зерттеулерінде флуконазол клиникалық практикада кең таралған Candida зең түрлеріне (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis қоса алғанда) қатысты зеңге қарсы белсенділік танытады. C. glabrata зеңі кең ауқымды сезімталдықты көрсетеді, ал C. krusei флуконазолға төзімді.

Флуконазол сонымен қатар Cryptococcus neoformans және Cryptococcus gattii, сондай-ақ Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis эндемиялық зеңдерге қатысты in vitro белсенділігін көрсетеді.

Резистенттіліктің даму механизмі

Candida тектес зеңдерде азол тобының антимикотиктердің әсеріне қарсы бірқатар қорғаныс механизмдері табылды. Осындай резистенттіліктің бір немесе бірнеше механизмдерін жасаған зеңді штаммдар үшін флуконазолдың ең төменгі тежегіш концентрациясы (ЕТТК) артты, бұл in vivo зерттеулерде және клиникалық жағдайларда препараттың тиімділігіне теріс әсер етеді.

Көбінесе табиғатта флуконазолға сезімтал емес (мысалы, Candida krusei) C. albicans-тен басқа Candida тектес зеңдерден туындаған суперинфекциялардың даму жағдайлары тіркелді. Мұндай жағдайларда зеңге қарсы баламалы емді қолдану қажет.

Сезімталдықтың шекті мәндері (EUCAST сәйкес)

Фармакокинетикалық/фармакодинамикалық (ФК/ФД) деректерді талдау, in vitro сезімталдығын және клиникалық жауапты негізге ала отырып, EUCAST AFST (Микроорганизмдердің бактерияға қарсы дәрілерге сезімталдығын айқындау жөніндегі Еуропалық комитет-зеңге қарсы препараттарға зеңдердің сезімталдығын айқындау жөніндегі кіші комитет) Candida тектес түрлер үшін флуконазолға сезімталдық шегін ("Eucast Fluconazole rational document (2007)" -2-редакция) айқындады. Шекті мәндер негізінен ФК/ФД деректері негізінде анықталған және белгілі бір түрлер үшін ЕТТК таралуына тәуелді емес және адамдарда инфекцияны анағұрлым жиі туындататын түрлерге байланысты емес түрлерге бөлінді. Бұл шекті мәндер төмендегі кестеде келтірілген.



Зеңге қарсы препараттар Қоздырғыштың түріне байланысты сезімталдық шектері (С< / Р>) А С</Р> түріне тәуелді емес сезімталдық шектері

Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis

Флуконазол

2/4 ДЖ - 2/4 2/4 2/4

С-сезімтал; Р-резистентті.

А-қоздырғыштың түріне тәуелді емес сезімталдық шектері негізінен ФК/ФД деректері негізінде анықталды және нақты түрлердің ЕТТК таралуына тәуелді емес. Олар тек спецификалық шекті мәні жоқ организм үшін қолдануға арналған.

Сызықша - сезімталдыққа сынақтар жүргізу ұсынылмайды, өйткені бұл түр аталған дәрілік препаратпен емдеуге нашар жауап береді.

ДЖ - бұл түрдің аталған препаратпен жақсы емделетіні туралы дәлелдер жеткіліксіз.

Фармакокинетика

Флуконазолдың фармакокинетикасы вена ішіне енгізгенде және пероральді қабылдау әдісі кезінде ұқсас.

Сіңуі

Ішке қабылдағаннан кейін флуконазол жақсы сіңеді, жалпы жүйелік биожетімділігі в/і енгізуден кейін қол жеткізілетін деңгейдің 90% - дан астамын құрайды. Бір мезгілде тамақтану ішке қабылдау кезінде препараттың сіңуіне әсер етпейді. Қан плазмасындағы флуконазолдың концентрациясы қабылдағаннан кейін 0,5-1,5 сағаттан кейін шыңына жетеді және қабылданған дозаға пропорционалды.

90% тең тепе-тең концентрация деңгейіне ем басталғаннан кейін 4-5 күнге жетеді (препаратты тәулігіне бір рет бірнеше рет қабылдағанда).

Әдеттегі тәуліктік дозадан екі есе асатын жүктеме дозасын қабылдау 1-ші күні 2-ші күнге 90% тепе-теңдік концентрациясына қол жеткізуге мүмкіндік береді.

Таралуы

Көрінетін таралу көлемі организмдегі судың жалпы мөлшеріне жақындайды. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы төмен (11-12%).

Флуконазол дененің барлық сұйықтықтарында жоғары таралу дәрежесіне ие. Флуконазолдың сілекей мен қақырықтағы деңгейі оның қан плазмасындағы концентрациясына ұқсас. Зеңді менингиті бар пациенттерде жұлын сұйықтығындағы флуконазол деңгейі оның қан плазмасындағы деңгейінің шамамен 80% құрайды.

Мүйізді қабатта, эпидермисте, дермада және тер сұйықтығында сарысулық мәннен асатын жоғары концентрациясына қол жеткізіледі. Флуконазолды тәулігіне 1 рет 50 мг дозада қабылдаған кезде оның мүйізді қабаттағы концентрациясы 12 күннен кейін 73 мкг/г, ал емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен кейін - тек 5,8 мкг/г құрайды. 150 мг дозада аптасына 1 рет қабылдаған кезде 7-ші күні концентрация 23,4 мкг/г, ал екінші дозаны қабылдағаннан кейін 7 күннен кейін - 7,1 мкг/г құрайды.

Аптасына 1 рет 150 мг дозада 4 ай қолданғаннан кейін тырнақтардағы флуконазолдың концентрациясы сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және зақымдалған тырнақтарда 1,8 мкг/г құрады; ем аяқталғаннан кейін 6 айдан соң тырнақтарда флуконазол анықталды.

Биотрансформациясы

Флуконазол тек қайталама метаболиттерге дейін метаболизденеді. Радиоактивті дозадан тек 11% өзгертілген түрде несеппен бірге шығарылды. Флуконазол CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерін орташа тежейді. Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші болып табылады.

Элиминациясы

Флуконазол негізінен бүйрекпен шығарылады; қабылданған дозаның шамамен 80% - ы несепте өзгермеген түрде анықталады. Флуконазол клиренсі креатинин клиренсіне пропорционалды. Айналымдағы метаболиттер анықталған жоқ.

Қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі ұзақ, шамамен 30 сағат. Бұл препаратты вагинальды кандидозды бір дозада, күніне бір рет немесе аптасына бір рет басқа көрсетілімдер үшін қолдануға негізделген.

Фармакокинетикалық-фармакодинамикалық тәуелділік

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде Candida тектес зеңдерден туындаған тәжірибелік микоздарға қатысты ЕТТК мәні мен тиімділігі арасындағы байланыс анықталды. Клиникалық зерттеулерде флуконазолдың AUC және дозасы арасында іс жүзінде тәуелділік қатынас 1:

• 1 орын алды

AUC көрсеткіші немесе доза мен ауыз қуысы кандидозының клиникалық реакциясы және аз дәрежеде терапияға кандидемия арасында тікелей, бірақ толық емес байланыс бар.Ұқсас емдеу әдісі жоғары ЕТТК флуконазол штаммдарынан туындаған инфекцияларды емдеу үшін аз қолайлы.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек функциясының бұзылуы кезіндегі фармакокинетика

Бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (ШСЖ <20 мл/мин.) жартылай шығарылу кезеңі 30-дан 98 сағатқа дейін ұлғайды.Нәтижесінде дозаны азайту қажет.Флуконазол гемодиализ процесінде және аз дәрежеде перитонеальді диализ көмегімен шығарылады.Гемодиализдің үш сағаттық сеансынан кейін флуконазолдың шамамен 50% - ы қаннан шығарылады.

Лактация кезіндегі фармакокинетика

Өз балаларын емізуді уақытша немесе тұрақты тоқтатқан бала емізетін әйелдерде қан плазмасындағы және емшек сүтіндегі флуконазолдың концентрациясы 150 мг Кандифланның бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін 48 сағат ішінде бағаланды.Флуконазол ана сүтінде концентрацияда анықталды, бұл ананың қан плазмасындағы концентрацияның орташа есеппен 98% құрайды.Емшек сүтіндегі орташа ең жоғары концентрация дозаны қабылдағаннан кейін 5,2 сағаттан кейін 2,61 мг/л құрады.Емшек сүтінен алынатын флуконазолдың есептік тәуліктік дозасы (сүт тұтынудың орташа көлемі тәулігіне 150 мл/кг болған жағдайда) сүттегі орташа ең жоғары концентрациясына байланысты тәулігіне 0,39 мг/кг құрайды, бұл жаңа туған нәрестелер үшін ұсынылатын дозаның шамамен 40% - ын (жасы <2 апта) немесе шырышты қабық кандидозы кезінде нәрестелер үшін ұсынылатын дозаның 13% - ын құрайды.

Балалардағы фармакокинетика

5 зерттеуге қатысқан 113 баланың фармакокинетикалық көрсеткіштері талданды:

• бір реттік дозаны қолданумен 2 зерттеу
• көп реттік дозаларды қолданумен 2 зерттеу және шала туған нәрестелердің қатысуымен зерттеу.Зерттеу процесінде қолдану әдісінің өзгеруіне байланысты бір зерттеудің мәліметтерін түсіндіру мүмкін болмады.Қосымша деректер зерттелетін препаратты жеке қолдану нәтижесінде алынды

9 айдан 15 жасқа дейінгі балалар 2-8 мг/кг флуконазолды қабылдағаннан кейін олардың AUC көрсеткіші дозаланған 1 мг/кг түріне 38 мкг сағ/мл құрады.Көп реттік дозаларды қабылдағаннан кейін флуконазолдың плазмадан жартылай шығарылу кезеңінің орташа ұзақтығы 15 және 18 сағат арасында ауытқыды, ал бөлу көлемі шамамен 880 мл/кг құрады.Препаратты бір рет қабылдағаннан кейін плазмадан жартылай шығарылудың неғұрлым ұзақ кезеңі байқалды, ол шамамен 24 сағатты құрады.Бұл деректерді флуконазолды 11 күннен 11 айға дейінгі балаларға вена ішіне 3 мг/кг көлемінде бір рет енгізгеннен кейін плазмадан жартылай шығарылу кезеңімен салыстыруға болады.Осы жас тобындағы таралу көлемі шамамен 950 мл/кг құрады.
Жаңа туған нәрестелерде флуконазолды қолдану тәжірибесі шала туған нәрестелерге арналған фармакокинетиканы зерттеумен шектеледі.Алғашқы дозаны қолдану кезінде пациенттердің орташа жасы 24 сағатты құрады (ауқымы 9 - дан 36 сағатқа дейін), ал туған кездегі орташа салмағы - 28 апта орташа гестациялық мерзімімен 12 шала туылған нәрестенің арасында 0,9 кг (ауқымы 0,75-тен 1,10 кг-ға дейін).Жеті пациент хаттамаға сәйкес толық емдеу курсынан өтті; әрбір 72 сағат сайын оларға жалпы алғанда бес дозадан аспайтын 6 мг/кг дозада вена ішіне флуконазол енгізілді.Орташа жартылай шығарылу кезеңі (сағат) 1-ші күні 74 (ауқымы 44-185) болды, содан кейін 7-ші күні орташа есеппен 53-ке (ауқымы 30-131), 13-ші күні 47-ге (ауқымы 27-68) дейін қысқарды.Фармакокинетикалық қисық астындағы аудан (мкг×сағ/мл) 1-ші күні 271 (173-385 диапазон) болды, содан кейін 7-ші күні орта есеппен 490-ға дейін өсті (ауқымы 292-734) және 13-ші күні орта есеппен 360-қа дейін қысқарды (ауқымы 167-566).Таралу көлемі (мл/кг) 1-ші күні 1183 (ауқымы 1070-1470) болды, содан кейін уақыт өте келе 7-ші күні орта есеппен 1184-ке (ауқымы 510-2130) және 13-ші күні 1328-ге (ауқымы 1040-1680) дейін өсті.
Егде жастағы пациенттердегі фармакокинетикасы

Флуконазолдың 50 мг бір реттік дозасын пероральді қабылдаған 65 жастағы және одан асқан 22 пациенттің қатысуымен фармакокинетикалық зерттеу жүргізілді.Олардың онын бір уақытта диуретиктер қабылдады.Дозаны қабылдағаннан кейін 1,3 сағаттан кейін C max мәні 1,54 мкг/мл құрады.AUC орташа мәні 76,4 мкг ×сағ/мл±20,3 мкг× сағ/мл, ал терминальді жартылай шығарылу кезеңінің орташа ұзақтығы 46,2 сағатты құрады.Фармакокинетиканың бұл параметрлері дені сау жас ер еріктілер үшін ұқсас мәндерден жоғары.Диуретиктерді қатар қолдану AUC және C max мәндерінің өзгеруіне айтарлықтай әсер етпеді.Сонымен қатар, егде жастағы пациенттерде креатинин клиренсі (74 мл/мин), несептегі өзгермеген дәрілік препараттың пайызы (0-24 сағ, 22%) және флуконазолдың бүйрек клиренсі (0,124 мл/мин/кг) тұтастай алғанда, жас еріктілердегі ұқсас көрсеткіштерге қарағанда төмен болды.Осылайша, егде жастағы пациенттерде флуконазол фармакокинетикасының өзгеруі осы топ үшін бүйрек функциясы сипаттамаларының төмендеуіне байланысты.

Побочные действия

Наиболее частыми (≥1/100 до >1/10) из зарегистрированных нежелательных реакций являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови и сыпь.

Часто

- головная боль

- боль в животе, рвота, диарея, тошнота

- увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

- сыпь

Нечасто

- анемия

- пониженный аппетит

- сонливость, бессонница

- судороги, парестезия, головокружение, изменение вкуса

- вертиго

- запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

- лекарственная сыпь*, крапивница, зуд, повышенное потоотделение

- миалгия

- повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка

Редко

- агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

- анафилаксия

- гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- тремор

- многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия, удлинение интервала QT

- печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (выпадение волос)

Неизвестно

- лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Особенности продажи

рецептурные

Показания

Кандифлан келесі зеңді инфекцияларға арналған.

Кандифлан ересектердегі келесі ауруларды емдеу үшін арналған:

• - криптококкты менингит
  
  - кокцидиоидомикоз
  
  - инвазиялық кандидоз
  
  - шырышты қабықтар кандидозы
• оның ішінде орофарингеальді кандидоз
• өңеш кандидозы
• кандидурия және созылмалы тері-шырышты кандидоз
  
  - ауыз қуысының гигиенасын сақтау немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болған кезде ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы (тіс протездерін қолданумен байланысты)
  
  - қынаптық кандидоз
• жедел немесе қайталанатын (жергілікті ем қолданылмаған кезде)
  
  - кандидоздық баланит (жергілікті ем қолданылмаған кезде)
  
  - дерматомикоздар
• оның ішінде табан дерматофитиясы
• дене дерматофитиясы
• шап дерматофитиясы
• түрлі-түсті теміреткі және терінің кандидозды инфекциялары (жүйелі емдеу көрсетілгенде)
  
  тырнақ дерматофитиясы (онихомикоз) (басқа препараттармен емдеу қолайсыз болған кезде)
  
  Кандифлан ересектерде келесі аурулардың профилактикасы үшін көрсетілген:
  
  - қайталану қаупі жоғары пациенттерде криптококкты менингиттің қайталануы
  
  - қайталану қаупі жоғары АИТВ-жұқтырған пациенттерде орофарингеальді кандидоз және өңеш кандидозының қайталануы
  
  - қынаптық кандидоздың қайталану жиілігін төмендету үшін (жылына 4 немесе одан да көп эпизодтар)
  
  - ұзақ нейтропениясы бар пациенттерде кандидозды инфекциялардың профилактикасы (мысалы
• гемобластозы бар
• химиотерапиядан өтіп жатқан пациенттер немесе гемопоэздік дің жасушалары трансплантацияланған пациенттер)
  
  
  
  Кандифлан показан при следующих грибковых инфекциях

Кандифлан показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• - криптококковый менингит
  
  - кокцидиоидомикоз
  
  - инвазивный кандидоз
  
  - кандидоз слизистых оболочек
• в том числе орофарингеальный кандидоз
• кандидоз пищевода
• кандидурия и хронический кожно - слизистый кандидоз
  
  - хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с применением зубных протезов)
• когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно
  
  - вагинальный кандидоз
• острый или рецидивирующий (когда местная терапия не применима)
  
  - кандидозный баланит (когда местная терапия не применима)
  
  - дерматомикозы
• в том числе дерматофитии стоп
• дерматофитии туловища
• паховой дерматофитии
• разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций (когда показано системное лечение)
  
  дерматофитии ногтей (онихомикоза) (когда лечение другими препаратами неприемлемо)
  
  Кандифлан показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
  
  - рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов
  
  - рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива
  
  - для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год)
  
  - профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (пациенты с гемобластозами
• проходящими химиотерапию
• или пациенты
• проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)

Противопоказания

- әсер етуші затқа, тектес азолды қосылыстарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- препаратты көп рет қолданған кезде дәріаралық өзара әрекеттесуді зерттеу нәтижелеріне сәйкес Кандифланды тәулігіне 400 мг немесе одан жоғары дозада көп рет қолдану кезінде терфенадинді бір мезгілде қабылдау

- QT аралығын ұзартатын және цизаприд, астемизол, пимозид және хинидин мен эритромицин сияқты P-450 CYP3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау

- тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдар

- жүктілік және лактация кезеңі

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер (капсула қабығында балаларда қолдануға тыйым салынған бояғыш бар)



- гиперчувствительность к действующему веществу, к родственным азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения Кандифлан в дозе 400 мг в сутки или выше, согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия при многократном применении препарата

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством цитохрома P-450 CYP3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид и хинидин и эритромицин

- лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет (оболочка капсулы содержит запрещенный для применения у детей краситель)

Необходимые меры предосторожности при применении

Дерматофития волосистой части головы

Исследования применения флуконазола при лечении дерматофитии волосистой части головы у детей показали, что он не превосходит по эффективности гризеофульвин:

• общая успешность лечения составила менее 20%

Таким образом, Кандифлан не следует использовать для лечения дерматофитии волосистой части головы.

Криптококкоз

Доказанных данных об эффективности Кандифлан для лечения криптококкоза других областей (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата невозможно.

Глубокие эндемические микозы

Доказанные данные об эффективности Кандифлан для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно - лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, вследствие чего дать какие - либо рекомендации относительно дозирования невозможно.

Нарушение функции почек

Кандифлан следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции надпочечников

Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, в редких случаях это может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола.Информацию касательно недостаточности коры надпочечников при одновременной терапии преднизоном см.в разделе «Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты».

Нарушение функции печени и желчевыводящих путей

Кандифлан следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени.

В редких случаях применение флуконазола сопровождается с тяжелой гепатотоксичностью, в том числе с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями.В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом не наблюдалось какой - либо явной взаимосвязи с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациентов.Гепатотоксичность флуконазола обычно имела обратимый характер и проходила после прекращения лечения.

Пациенты с отклонениями лабораторных показателей функции печени во время лечения флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением с целью предупреждения развития более тяжелых повреждений печени.

Лечащий врач должен проинформировать пациентов о характерных симптомах тяжелых последствий для печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха).Прием флуконазола следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу.

Сердечно - сосудистая система

При применении некоторых азолов, в том числе флуконазола, имели место случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме.Флуконазол удлиняет интервал QT путем ингибирования тока ионов через выпрямляющие калиевые каналы (Ikr).Удлинение интервала QT, вызываемое другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибированием цитохрома P-450 CYP3A4.В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших Кандифлан, были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointe).Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с многочисленными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие препараты, которые также могли повлиять на ситуацию.Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и полиморфной желудочковой тахикардии.

Кандифлан следует с осторожностью назначать пациентам с потенциально проаритмическими состояниями.Противопоказано одновременное применение других лекарственных препаратов, о которых известно, что они увеличивают интервал QT и метаболизируются с помощью цитохрома P - 450 CYP3A4 .

Галофантрин

Галофантрин увеличивает интервал QTс при рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4.Поэтому одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.

Кожные реакции

В редких случаях при лечении флуконазолом у пациентов развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.Пациенты, больные СПИДом, более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты.Если у пациента, проходящего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которую можно отнести к действию флуконазола, следует прекратить лечение данным лекарственным препаратом.При возникновении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за ними следует вести тщательное наблюдение и отменить флуконазол в случае развития буллезных поражений или многоформной эритемы.

Гиперчувствительность

Были зафиксированы редкие случаи анафилактической реакции.

Цитохром P-450

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и изофермента CYP3A4, а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19.Следует вести наблюдение за пациентами, принимающими Кандифлан одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением лечащего врача.

Кандидоз

Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызываемых видами Candida, отличными от C.albicans.Часто они по своей природе устойчивы (например, C.krusei и C.auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C.glabrata).Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения.Поэтому врачам рекомендуется принимать во внимание распространенность устойчивости к флуконазолу у различных видов Candida.

Вспомогательные вещества

Капсулы Кандифлан содержат лактозу.Противопоказано лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Каждая капсула Кандифлан содержит менее, чем 1 ммоль натриа хлорида (23 мг), то есть практически не содержит натрия.

Лекарственное взаимодействие

Цизаприд:

• жүрек тарапынан жағымсыз құбылыстар жағдайлары
• оның ішінде бір мезгілде флуконазол мен цизаприд алған пациенттерде көп түрлі қарыншалық пароксизмалық тахикардия жағдайлары тіркелді

Тәулігіне бір рет 200 мг флуконазолды және күніне төрт рет 20 мг цизапридті бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы цизаприд деңгейінің айтарлықтай жоғарылауына және QT с аралығының ұзаруына әкеледі.Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолдануға болмайды.

Терфенадин:

• QTc аралығының ұзаруы нәтижесінде пайда болатын жүректің ауыр аритмиясы анықталғаннан кейін
• терфенадинмен бірге азолды зеңге қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттерде осы препараттардың өзара әрекеттесуін зерттеу бойынша зерттеулер жүргізілді.Бір зерттеуде флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада қолданғанда QTс аралығының ұзаруы байқалмайды.Флуконазол тәулігіне 400 мг және одан да көп (800 мг) дозаларда қабылданған басқа зерттеу флуконазолды тәулігіне 400 мг және одан да көп дозаларда қабылдау оны қатар қолданғанда терфенадиннің плазмалық деңгейлерінің едәуір жоғарылауына әкелетінін көрсетті.Флуконазолды 400 мг және одан да көп дозада және терфенадинді бір мезгілде қолдануға болмайды.Флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден аз дозада және терфенадинді бір мезгілде қолдануды дәрігердің мұқият қадағалауымен жүргізген жөн

Астемизол:

• флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдану астемизол клиренсінің төмендеуіне әкелуі мүмкін.Астемизолдың жоғары плазмалық концентрациясы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда көптүрлі пароксизмалық тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін.Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды

Пимозид:

• in vitro немесе in vivo зерттеулері жүргізілмегеніне қарамастан
• флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің тежелуіне әкелуі мүмкін.Пимозидтің жоғары плазмалық концентрациясы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда көптүрлі пароксизмалық тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін.Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.Хинидин: in vitro немесе in vivo зерттеулері жүргізілмегеніне қарамастан
• флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің тежелуіне әкелуі мүмкін.Хинидинді қолдану кезінде QT аралығының ұзару жағдайлары және көптүрлі қарыншалық пароксизмалық тахикардияның сирек жағдайлары байқалды.Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT ұзартылған аралығы
• қарыншалық пароксизмалық тахикардия) және соның салдарынан кенеттен жүректен болатын өлімнің әлеуетті қаупін арттырады.Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды
  
  Галофантрин: флуконазол CYP3A4 изоэнзиміне тежегіштік әсер ету салдарынан галофантриннің плазмалық концентрациясын арттыруы мүмкін.Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT ұзартылған аралығы
• қарыншалық пароксизмалық тахикардия) және соның салдарынан кенеттен жүректен болатын өлімнің әлеуетті қаупін арттырады.Препараттардың осы біріктірілімінен аулақ болу керек.Келесі препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты талап етеді
  
  Амиодарон: флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін.Флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болған кезде
• әсіресе флуконазолды жоғары дозаларда (800 мг) қолданғанда сақ болу керек.Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты және олардың дозасын түзетуді талап етеді
  
  Басқа дәрілік препараттардың флуконазолға әсері
  
  Рифампицин: флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC мәндерінің 25% - ға төмендеуіне және жартылай шығарылу кезеңінің 20% - ға қысқаруына әкеледі.Рифампицин бірге қабылдайтын пациенттерге флуконазол дозасын арттыру керек

Өзара әрекеттесуді зерттеу тамақпен, циметидинмен, антацидтермен немесе сүйек кемігін ауыстырып қондыру кезінде организмнің толық сәулеленуі кезінде флуконазолды қабылдау флуконазол сіңуінің клиникалық маңызды нашарлауына әкелмейтінін көрсетті.Гидрохлортиазид:

• фармакокинетикалық өзара әрекеттесуді зерттеу барысында флуконазол алған дені сау еріктілерде гидрохлоротиазидтің көп реттік дозаларын бір мезгілде қабылдау плазмадағы флуконазол концентрациясының 40% - ға артуын туындатты.Бұл ретте диуретиктерді бір мезгілде қолдану кезінде флуконазолды қабылдау режимін өзгерту талап етілмейді.Флуконазолдың басқа дәрілік препараттарға әсері
  
  Флуконазол P-450 - CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы изоферменттерінің орташа тежегіші болып табылады.Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші болып табылады.Төменде көрсетілген анықталған / құжатталған өзара әрекеттесуден басқа, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін және флуконазолмен бір мезгілде қолданылатын басқа құрамдастардың плазмалық концентрациясының арту қаупі де бар.Сондықтан бұл препараттарды мұқият үйлестіру керек, пациенттер дәрігердің мұқият бақылауында болуы керек.Флуконазолдың ферменттерге тежегіштік әсері оның жартылай шығарылуының ұзақ кезеңіне байланысты осы препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кейін 4-5 күн бойы жалғасады.Алфентанил: дені сау адамдарда флуконазолды (400 мг) және вена ішіне алфентанилді (20 мкг/кг) бір мезгілде қолдану барысында алфентанилдің AUC 10 мәні 2 есе артады, мүмкін CYP3A4 изоферментінің тежелуіне байланысты.Алфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді.5 - нортриптилин және/немесе S - амитриптилин концентрациясын қатарлас жүретін емдеуді бастамас бұрын және одан кейін бір аптадан соң өлшеуге болады.Қажет болған жағдайда, амитриптилин немесе нортриптилин дозасын түзету керек.Амфотерицин В: флуконазол мен амфотерицин В-ны бір мезгілде қолдану қалыпты инфекция жұқтырған тышқандарда және иммунитеті әлсіз инфекция жұқтырған тышқандарда келесі нәтижелерді көрсетеді: C.albicans туындатқан жүйелік инфекцияларға әлсіз аддитивті зеңге қарсы әсер, Cryptococcus neoformans туындатқан бассүйекішілік инфекция кезіндегі өзара әрекеттесудің болмауы, Aspergillus fumigatus туындатқан жүйелік инфекциядағы екі препараттың антагонизмі.Осы зерттеулер нәтижелерінің клиникалық маңыздылығы белгісіз.Антикоагулянттар:тіркеуден кейінгі қолдану барысында, басқа азолды зеңге қарсы препараттар жағдайларындағыдай, флуконазолды варфаринмен бірге қабылдайтын пациенттерде протромбиндік уақыттың ұлғаюымен қатарлас жүретін қан кетулер (қанталаулар, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) тіркелді.Флуконазолмен және варфаринмен қатарлас жүретін емдеу кезінде протромбиндік уақыт CYP2C9 изоферменті арқылы варфарин метаболизмінің тежелуіне байланысты 2 есе артуы мүмкін.Флуконазолмен бірге кумаринді немесе индандионды антикоагулянтты қабылдайтын пациенттерде протромбиндік уақытты бақылау керек.Антикоагулянт дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Бензодиазепиндер (қысқа әсер ететін) (мысалы, мидазолам, триазолам): мидазоламды пероральді қабылдағаннан кейін флуконазол мидазолам концентрациясының айтарлықтай артуына және психомоторлы әсерлерге әкеледі.200 мг Кандифлан мен 7,5 мг мидазоламды бір мезгілде пероральді қабылдау AUC мәнінің жоғарылауына және мидазоламның жартылай шығарылу кезеңінің 3,7 және 2,2 есе ұзаруына әкеледі.200 мг флуконазолды 0,25 мг триазоламмен бірге күнделікті пероральді қабылдау AUC мәні мен мидазоламның жартылай шығарылу кезеңінің 4,4 және 2,3 есе артуына әкеледі.Флуконазол мен триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазоламның күшеюі және әсерінің ұзартылуы байқалады.Флуконазолды қабылдайтын пациенттерді бензодиазепинмен қатар емдеу қажет болған жағдайда, бензодиазепин дозасын азайту және пациенттерді тиісті бақылау жүргізу керек.Карбамазепин: флуконазол карбамазепин метаболизмін тежейді және қан сарысуындағы соңғысының концентрациясын 30% - ға арттырады.Карбамазепиндік уыттылықтың даму қаупі бар.Карбамазепин дозасын концентрация көрсеткіштеріне немесе әсеріне қарай түзету қажет болуы мүмкін.Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кейбір кальций өзекшелерінің антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді.Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелік әсерін едәуір арттыра алады.Жағымсыз әсерлерді жиі бақылау ұсынылады.Целекоксиб: флуконазолмен (тәулігіне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) қатар емдеу кезінде, целекоксибтің C max және AUC тиісінше 68% және 134% - ға ұлғаяды.Кандифланмен бірге целекоксиб дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.Циклофосфамид: циклофосфамидпен және флуконазолмен біріктірілген ем қан сарысуындағы билирубин мен креатинин концентрациясының жоғарылауына әкеледі.Біріктірілімді билирубин мен сарысулық креатинин мөлшерінің жоғарылау қаупін ескере отырып қолдануға болады.Фентанил: фентанил мен флуконазолдың өзара әрекеттесуінен туындауы мүмкін өліммен аяқталған бір жағдай тіркелді.Сонымен қатар, дені сау еріктілерді зерттеу флуконазолдың фентанилді жоюды едәуір кешеуілдететінін көрсетті.Фентанилдің жоғары концентрациясы тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін.Тыныс тарылуының ықтимал қаупі тұрғысынан пациенттерге мұқият бақылау жүргізу керек.Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Гидроксиметилглутарил - A-редуктаза коферментінің (ГМГ-КоА-редуктаза) тежегіштері: флуконазолды аторвастатин және симвастатин сияқты CYP3A4 арқылы немесе флувастатин сияқты CYP2C9 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде тағайындаған кезде миопатия мен қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозының (рабдомиолиз) даму қаупі артады.Қатарлас жүретін ем қажет болған жағдайда, пациент миопатия және рабдомиолиз симптомдарының пайда болу тұрғысынан дәрігерде байқалуы тиіс, сондай-ақ организмдегі креатинкиназа деңгейіне бақылау жүргізілуі тиіс.ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қабылдауды, егер креатинкиназа деңгейінің елеулі жоғарылауы байқалса немесе миопатия немесе рабдомиолиз дамуы диагноз қойылса немесе күдік келтірілсе, тоқтату керек.Ибрутиниб: флуконазол сияқты орташа CYP3A4 тежегіштері плазмадағы ибрутинибтің концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін арттыруы мүмкін.Егер препараттарды біріктіріп қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, тежегішті қолдану кезеңінде тәулігіне бір рет (2 капсула) 280 мг-ға дейін ибрутиниб дозасын азайту және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз ету қажет.Ивакафтор: муковисцидоз (CFTR) кезінде жарғақша арқылы өткізгіштік реттегіш генінің стимуляторы ивакафтормен бір мезгілде қолдану ивакафтордың әсер ету деңгейін 3 есе, ал гидроксиметил - ивакафтордың (M1) әсер ету деңгейін 1,9 есе арттырды.Флуконазол және эритромицин сияқты орташа CYP3A тежегіштерін бір мезгілде қабылдайтын пациенттерге ивакафтор дозасын тәулігіне бір рет 150 мг-ға дейін төмендету ұсынылады.Олапариб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері қан плазмасындағы олапариб концентрациясын арттырады
• бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.Егер осы препараттардың үйлесімін болдырмау мүмкін болмаса, олапариб дозасын тәулігіне екі рет 200 мг-ға дейін шектеу керек.Иммуносупрессанттар (циклоспорин, евролимус, сиролимус және такролимус)
  
  Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің AUC концентрациясы мен мәнін едәуір арттырады.Флуконазолды (тәулігіне 200 мг дозада) және циклоспоринді (тәулігіне 2,7 мг/кг дозада) бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе жоғарылауы байқалды.Препараттардың бұл біріктірілімін оның концентрациясына байланысты циклоспорин дозасын азайту арқылы қолдануға болады.Эверолимус: in vitro немесе in vivo зерттеулері жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол CYP3A4 ферментінің тежелуіне байланысты қан сарысуындағы эверолимус концентрациясын арттыруы мүмкін.Сиролимус: флуконазол сиролимустың плазмалық концентрациясын CYP3A4 және Р-гликопротеин арқылы сиролимус метаболизмін тежеу арқылы арттырады.Бұл біріктірілім әсері мен концентрация көрсеткіштеріне байланысты сиролимус дозасын түзету кезінде пайдаланылуы мүмкін.Такролимус: флуконазол ішекте CYP3A4 ферментінің тежелуі салдарынан такролимус метаболизмінің тежелуі себебінен пероральді қолдану кезінде қан сарысуындағы такролимус концентрациясын 5 есеге дейін арттыруы мүмкін.Такролимусты вена ішіне қолданғанда елеулі фармакокинетикалық өзгерістер байқалған жоқ.Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықтың дамуына әкелді.Пероральді қолданған кезде такролимус дозасын оның концентрациясына байланысты азайту керек.Лозартан: флуконазол лозартанның белсенді метаболитіне (Е 3174) метаболизмін тежейді, ол лозартанмен емдеу кезінде пайда болатын ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің көп бөлігіне жауап береді.Пациенттердегі артериялық қысымды үнемі бақылау керек.Метадон: флуконазол қан сарысуындағы метадон концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.Метадон дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): Флурбипрофеннің C max және AUC 23%-ға және 81%-ға ұлғаяды, флурбипрофеннің монотерапиясымен салыстырғанда Кандифланмен бір мезгілде тағайындау кезінде.Сол сияқты, егер Кандифлан ибупрофеннің рацемиялық қоспасымен (400 мг) бір уақытта тағайындалса, фармакологиялық белсенді изомердің Cmax және AUC (S - (+) - ибупрофен), соңғысының монотерапиясымен салыстырғанда 15% және 82% - ға артады.Арнайы зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол CYP2C9 (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП жүйелік әсерін ұлғайтуы мүмкін екені белгілі.ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз әсері мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады.ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Фенитоин: флуконазол фенитоиннің бауыр метаболизмін тежейді.200 мг флуконазолды ішке және 250 мг фенитоинді вена ішіне бір мезгілде көп рет қолдану фенитоиннің AUC 24 мәндерінің 75% - ға және C min мәндерінің 128% - ға артуына алып келді.Бір мезгілде қолданған кезде фенитоиннің уыттылығы көріністерінің алдын алу үшін қан сарысуындағы фенитоин концентрациясының деңгейі тексерілуі тиіс.Преднизон: преднизонмен ем алған бауыр трансплантациясынан кейін пациентте флуконазолмен үш айлық ем тоқтатылғаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамыған жағдай тіркелген.Флуконазолды тоқтату CYP3A4 ферментінің белсенділігінің артуына алып келді, бұл өз кезегінде преднизон метаболизмінің күшеюіне алып келді деп болжанады.Флуконазолмен және преднизонмен ұзақ уақыт ем қабылдап жүрген пациенттерді флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің дамуын бақылаған жөн.Рифабутин: флуконазолмен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы рифабутиннің AUC шамасының 80% - ға дейін артуына әкеледі.Флуконазол және рифабутин бір мезгілде тағайындалған пациенттерде увеиттің даму жағдайлары туралы хабарланды.Бір мезгілде рифабутин мен флуконазол қабылдайтын рифабутин уыттылығы белгілері бар пациенттердің жағдайын мұқият бақылау қажет.Саквинавир: флуконазол CYP3A4 ферментінің қатысуымен саквинавирдің бауыр метаболизмінің тежелуіне, сондай-ақ P-гликопротеиннің тежелуіне байланысты ферменттердің қатысуымен саквинавирдің AUC және C max мәндерін шамамен 50% және 55% арттырады.Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесу зерттелген жоқ және анағұрлым айқын болуы мүмкін.Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Сульфонилмочевина препараттары: флуконазол сульфонилмочевинаның пероральді препараттарын (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) бір мезгілде қабылдағанда қан сарысуынан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады.Қандағы глюкозаны жиі бақылау және сульфонилмочевина дозасын тиісінше азайту ұсынылады.Теофиллин: өзара әрекеттесуді плацебо-бақыланатын зерттеуде флуконазолды 14 күн ішінде 200 мг қабылдау теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18% - ға төмендеуіне әкеледі.Жоғары дозаларда флуконазол мен теофиллин қабылдайтын пациенттерді немесе теофиллиннің артық дозалану симптомдарын уақтылы анықтау мақсатында теофиллиннің уытты әсер ету қаупі жоғары пациенттерді мұқият бақылау қажет
• олар пайда болған кезде терапияны тиісті түрде өзгерту керек.Тофацитиниб: тофацитиниб экспозициясы CYP3A4 орташа тежелуіне және CYP2C19 күшті тежелуіне (мысалы, флуконазол) әкелетін дәрілік препараттармен бір мезгілде тағайындағанда артады.Осылайша, осы препараттармен бірге тағайындау кезінде тофацитиниб дозасын күніне бір рет 5 мг-ға дейін азайту ұсынылады.Толваптан: елеулі диурезді, сусыздану және жедел бүйрек жеткіліксіздігін қоса, жағымсыз реакциялардың қаупі айтарлықтай ұлғаюмен CYP3A4 субстраты - толваптан, CYP3A4 орташа тежегіші - флуконазолмен бірге енгізілгенде толваптанның әсері айтарлықтай артады (AUC бойынша 200%
• C max бойынша 80%).Толваптан дозасын бір мезгілде қолданған жағдайда толваптанды қолдану жөніндегі нұсқаулықтағы нұсқауларға сәйкес азайту керек, ал пациентті толваптанмен байланысты кез келген жағымсыз реакциялар тұрғысынан жиі бақылау керек.Қабіршөп алкалоиды: тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол қабіршөп алкалоидының плазмалық деңгейін жоғарылатуы мүмкін (мысалы, винкристин және винбластин) және CYP3A4 тежегіштік әсеріне байланысты нейроуыттылыққа әкелуі мүмкін.А дәрумені:толық транс-ретиной қышқылымен (А дәруменінің қышқылдық түрі) және флуконазолмен біріктірілген емнен өткен пациентте бір клиникалық жағдайдың сипаттамасында флуконазолды қабылдауды тоқтатқаннан кейін жоғалып кеткен идиопатиялық бассүйекішілік гипертензия түрінде ОЖЖ тарапынан жағымсыз әсерлердің дамуы тіркелді.Бұл біріктірілімді қолдануға болады, бірақ пациенттерді ОЖЖ-мен байланысты жағымсыз әсерлерді анықтау үшін бақылау керек.Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): пероральді вориконазолды (1-ші күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг, содан кейін 2,5 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 200 мг) және пероральді флуконазолды (1-ші күні 400 мг, содан кейін 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қолдану вориконазол концентрациясының және AUC орта есеппен тиісінше 57%-ға (90% СА: 20%, 107%) және 79%-ға (90% СА: 40%, 128%) ұлғаюына әкелді.Вориконазол мен флуконазолды кез келген дозада бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды.Вориконазолды флуконазолдан кейін тікелей қолданған жағдайда вориконазолды қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстардың мониторингін жүзеге асыру ұсынылады.Зидовудин: Флуконазол зидовудиннің C max және AUC-ны 84% және 74% - ға арттырады, бұл пероральді қабылдаған кезде зидовудин клиренсінің шамамен 45% төмендеуіне байланысты.Флуконазолмен біріктірілген ем кезінде зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 128% - ға ұзартылады.Осы біріктірілімді қабылдайтын пациенттер зидовудинді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды анықтау мақсатында бақылануы тиіс.Зидовудин дозасын азайту қажет болуы мүмкін.Азитромицин: флуконазолдың 800 мг бір реттік пероральді дозасының фармакокинетикасына азитромициннің 1200 мг бір реттік пероральді дозасының әсерін, сондай-ақ флуконазолдың азитромицин фармакокинетикасына әсерін анықтау мақсатында 18 дені сау пациентке ашық, рандомизацияланған, үш жақты айқаспалы зерттеу жүргізілді.Флуконазол мен азитромицин арасында елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ.Пероральді контрацептивтер: флуконазолдың бірнеше дозаларымен бірге біріктірілген пероральді контрацептивті қабылдауға арналған екі фармакокинетикалық зерттеу жүргізілді.50 мг флуконазол дозасының гормондар деңгейіне ешқандай елеулі әсері байқалған жоқ, ал 200 мг тәуліктік дозада этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің AUC (концентрация - уақыт қисығының астындағы аудан) 40% және 24% - ға ұлғайтылды.Осылайша, жоғарыда көрсетілген дозаларда Кандифланның бірнеше рет қолданылуы біріктірілген пероральді контрацептивтік препараттардың тиімділігіне әсер етпейді

Цизаприд:

• были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии, у пациентов, получавших одновременно флуконазол и цизаприд.Одновременное применение флуконазола по 200 мг один раз в сутки и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTс.Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.Терфенадин: после обнаружения серьезной сердечной аритмии, возникающей вследствие удлинения интервала QTc, у пациентов, принимающих азольные противогрибковые препараты в сочетании с терфенадином, были проведены исследования по изучению взаимодействия этих препаратов.В одном исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTс не наблюдается.Другое исследование, при котором флуконазол принимался в дозах 400 мг и более (800 мг) в сутки, показало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более приводит к значительному повышению плазменных уровней терфенадина при его сопутствующем применении.Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более и терфенадина противопоказано.Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача.Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола.Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.Пимозид: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида.Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.Хинидин: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина.При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется
  
  Галофантрин: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из-за ингибирующего действия на изофермент CYP3A4.Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Следует избегать данной комбинации препаратов.Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности
  
  Амиодарон: одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT.При необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности и коррекции их дозы
  
  Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол
  
  Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%.Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.Исследования взаимодействия показали, что пероральный прием флуконазола вместе с едой, циметидином, антацидами или последующим тотальным облучением организма при пересадке костного мозга не приводит к клинически значимому ухудшению абсорбции флуконазола.Гидрохлортиазид: в ходе исследований фармакокинетического взаимодействия одновременный прием многократных доз гидрохлоротиазида у получавших флуконазол здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации флуконазола в плазме на 40%.При этом изменения режима приема флуконазола при одновременном применении диуретиков, не требуется.Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты
  
  Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов цитохрома P-450 - CYP2C9 и CYP3A4.Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19.Помимо указанного ниже выявленного/задокументированного взаимодействия также существует риск повышения плазменной концентрации других составляющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с флуконазолом.Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.Ингибирующее действие флуконазола на ферменты продолжается в течение 4-5 дней после прекращения лечения данным препаратом из-за длительного периода его полувыведения.Алфентанил: в ходе одновременного применения флуконазола (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых людей значение AUC10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования изофермента CYP3A4.Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила.Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.Концентрацию 5 - нортриптилина и (или) S - амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него.При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина.Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B у нормальных инфицированных мышей и инфицированных мышей с ослабленным иммунитетом показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C.albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus.Клиническая значимость результатов данных исследований неизвестна.Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения, как и в случаях с другими азольными противогрибковыми препаратами, у пациентов, принимающих флуконазол в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени.Во время сопутствующего лечения флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9.У пациентов, которые принимают кумариновые или индандионовые антикоагулянт в сочетании с флуконазолом, следует контролировать протромбиновое время.Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта.Бензодиазепины (короткого действия) (например, мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама флуконазол приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам.Одновременный пероральный прием Кандифлан 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к повышению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза.Ежедневный пероральный прием флуконазола 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к повышению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза.При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдается усиление и продление действия триазолама.В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают флуконазол, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30%.Существует риск развития карбамазепиновой токсичности.Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта.Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4.Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов.Рекомендуется частый мониторинг побочных действий.Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134%, соответственно.Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Кандифланом.Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Комбинацию можно использовать, принимая во внимание повышенный риск увеличения количества билирубина и сывороточного креатинина.Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола.Кроме того, исследование на здоровых добровольцах показало, что флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила.Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания.Может потребоваться коррекция дозы фентанила.Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин.При необходимости сопутствующей терапии пациент должен наблюдаться у врача на предмет появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы в организме.Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза.Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности.Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза.Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови
• одновременное применение не рекомендуется.Если сочетания данных препаратов нельзя избежать, дозу олапариба следует ограничить до 200 мг два раза в сутки.Иммунодепрессанты (циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус)
  
  Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина.При одновременном применении флуконазола (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза.Эту комбинацию препаратов можно использовать, уменьшив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.Эверолимус: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования фермента CYP3A4.Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р - гликопротеина.Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.Такролимус: флуконазол может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике.При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось.Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности.Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном.Следует постоянно контролировать артериальное давление у пациентов.Метадон: флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови.Может потребоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, при одновременном назначении с Кандифланом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном.Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера (S - (+) - ибупрофен) увеличиваются на 15% и 82%, когда Кандифлан назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.Несмотря на то, что специальные исследования не проводились, известно, что флуконазол может увеличивать системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП.Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина.Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола внутрь и 250 мг фенитоина внутривенно приводило к повышению значений AUC24 фенитоина на 75% и Cmin на 128%.При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников.Предполагается, что отмена флуконазола привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона.Пациентов, получающих длительно лечение флуконазолом и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80%.Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин.Необходим тщательный контроль состояния пациентов на симптомы проявления токсичности рифабутина, получающих рифабутин и флуконазол одновременно.Саквинавир: флуконазол увеличивает значения AUC и Cmax саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50% и 55%, соответственно, из-за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P-гликопротеина.Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным.Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира.Препараты сульфонилмочевины: флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид).Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании