МИКОСИСТ 0,15 N2 КАПС

Лекарственная форма

Капсулы 150 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 150 мг,

вспомогательные вещества:

• кремния диоксид коллоидный
• магния стеарат
• тальк
• повидон
• крахмал кукурузный
• лактоза безводная

Фармакодинамика

Флуконазол – действующее вещество препарата Микосист® относится к триазолам и является противогрибковым препаратом системного действия. В чувствительных к нему грибах флуконазол блокирует цитохром Р450-зависимые энзимы, приводя к нарушению синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов.

Являясь противогрибковым средством широкого спектра действия, Микосист® капсулы эффективен при системных инфекциях, вызванных Candida и Cryptococcus neoformans. Проникая через гематоэнцефалический барьер, обеспечивает эффективное лечение внутричерепных инфекций.

Кроме того, эффективен против инфекций, вызванных Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis (в том числе и интракраниальных инфекциях), а так же штаммами Microsporum и Trichophyton.

В испытаниях на животных флуконазол был эффективен при лечении эндемических инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая и интракраниальные инфекции, а так же Histoplasma capsulatum у особей с нормальным и компромитированным иммунитетом.

Candida krusei является резистентной к флуконазолу. 40 % Candida glabrata является первично резистентной к флуконазолу.

Для препарата Микосист® капсулы характерно специфическое взаимодействие с грибковым цитохромом Р450, поэтому 50 мг суточной дозы препарата не влияет на концентрацию тестостерона взрослых мужчин и концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

Фармакокинетика

После приёма внутрь флуконазол хорошо всасывается, биодоступность составляет 90%.

Через 1-2 часа после приёма внутрь достигает максимального уровня в плазме крови. Одновременный приём пищи не влияет на всасываемость препарата. Состояние 90%-ого равновесного насыщения наступает после приёма 4-5 одноразовых доз. В случае приёма двойной обычной дозы, концентрация в плазме крови достигает состояния 90%-го равновесного насыщения уже на второй день.

11-12% флуконазола связываются с белками плазмы. Флуконазол легко проникает в биологические жидкости. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет 80% от концентрации в крови. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте и плазме здоровых добровольцев одинакова. Концентрация во всех слоях кожи превышает концентрацию в крови. В ходе ежедневного приёма 50 мг доз уровень флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения - 5,8 мкг/г. После двухнедельного курса, состоящего из еженедельного приёма 150 мг препарата, концентрация флуконазола в роговом слое составляет 23,4 мкг/г, а ещё через 7 дней - 7,1мкг/г.

При грибковых поражениях ногтей по окончании 4-месячного курса с еженедельными приёмами 150 мг доз концентрация флуконазола в здоровых ногтях добровольцев составляет 4,05 мкг/г, в то время как в поражённых - 1,8 мкг/г. Наличие флуконазола в ногтевых пластинках можно обнаружить и по истечении 6 месяцев с момента окончания терапии.

Период полувыведения составляет 30 часов, который при нарушении функции почек удлиняется (до 98 часов).

Флуконазол выводится главным образом через почки, период полувыведения (Т1/2) - 30 часов, при этом в моче обнаруживается 80% препарата в неизменном состоянии и 11% в виде метаболитов. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т1/2 и КК. После гемодиализа концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%.

Благодаря продолжительному периоду полувыведения, однократный приём препарата обеспечивает санацию вагинального кандидоза, а при некоторых других грибковых поражениях оказывается достаточным приём флуконазола один раз в неделю.

Побочные действия

Часто >1/100 – <1/10

- головная боль

- тошнота, рвота, боли в животе, диарея

- кожные высыпания

- повышение активности печеночных ферментов (АЛАТ, АСАТ, щелочной фосфатазы)

Не часто >1/1000 – <1/100

- анемия

- нарушение вкуса, головокружение, извращение чувствительности, сонливость, бессонница

- вертиго

- сухость во рту, нарушение пищеварения, вздутие живота, запоры

- холестаз, желтуха

- кожный зуд, повышенное потоотделение, крапивница, токсидермия

- мышечные боли

- усталость, нарушение самочувствия, слабость, повышение температуры

- повышение уровня билирубина

Редко >1/10000 – <1/1000

- анафилактическая реакция, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, отек лица

- мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

- печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения



У ВИЧ-инфицированных больных побочные эффекты встречаются чаще (21 %), чем у других больных (13 %), однако, характер побочных эффектов схож.

Постмаркетинговые исследования

- реакции гиперчувствительности (отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз)

- лейкопения (нейтропения и агранулоцитоз), тромбоцитопения

- гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- гепатит, лекарственное поражение печени

- алопеция

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Микосист® должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

В отдельных случаях при наличии тяжелого основного заболевания при применении Микосиста® отмечали тяжелую гепатотоксичность вплоть до летального исхода. Однако не удалось определить связь применяемой дозы препарата с продолжительностью терапии, с полом или возрастом больного. Гепатотоксический эффект Микосиста® обычно обратим после отмены терапии. У больных во время терапии Микосистом® могут быть изменения функциональных тестов печени, которые необходимо контролировать. Если продолжают терапию, то ожидаемую пользу от терапии необходимо сопоставлять с риском развития токсической печеночной недостаточности. При появлении признаков заболевания печени курс терапии препаратом необходимо прервать.

Перед началом курса терапии Микосистом® необходимо откорректировать электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия).

У больных с приобретенным иммунным дефицитом чаще встречается тяжелая кожная реакция. При появлении сыпи, связанной с лечением поверхностной кожной грибковой инфекции, терапию Микосистом® надо прервать. В случае если сыпь появляется у больного, леченного от инвазивного или системного микоза, необходимо постоянно наблюдать за больным, а при появлении пузырчатых поражений кожи или разновидной экссудативной эритемы курс терапии препаратом надо прервать.

Если у больного, леченного от инвазивного кожного микоза, во время терапии появляется сыпь, необходимо наблюдать за больным, а при ухудшении клинической картины – распространении сыпи, курс терапии надо прервать.

Очень редко отмечались анафилактические реакции.

Флуконазол не должен применяться для лечения стригущего лишая. Доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например легочного и кожного криптококкоза) ограничены. Доказательства эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиомикоз, лимфатический и кожный споротрихоз и гистоплазмоз ограничены.

Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с почечной дисфункцией.

Непереносимость лактозы

Капсулы содержат безводную лактозу, что необходимо иметь в виду при непереносимости лактозы:

• Микосист® капсулы 50 мг - 49
• 5 мг в одной капсуле
• Микосист® капсулы 100 мг - 99
• 0 мг в одной капсуле
• Микосист® капсулы 150 мг - 148
• 5 мг в одной капсуле

У женщин в репродуктивном возрасте, при длительном курсе терапии, необходимо использовать надежный метод предупреждения беременности.

Беременность и период лактации

Флуконазол в обычных дозах и в коротких курсах не следует использовать во время беременности без необходимости.Флуконазол в высоких дозах и / или в длительных курсах не следует использовать во время беременности кроме потенциально опасных для жизни инфекций.

Флуконазол проникает в грудное молоко в меньшей концентрации, чем в сыворотку крови.Грудное вскармливание можно продолжать после однократного использования стандартной дозы 200 мг флуконазола или менее (например, вагинальный кандидоз).Грудное вскармливание не рекомендуется после многократного использования или после применения в высокой дозе.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

При применении препарата требуется осторожность в управлении транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Показания

Лечение у взрослых

- системный кандидоз (кандидемия, диссеминированный кандидоз эндокарда, в полости брюшины, органов дыхания, мочеполовой системы)

- кандидоз кожи и слизистых оболочек:

• орофарингеальный
• эзофагеальный
• неинвазивный бронхо-пульмональный
• уретрит
• хронический атрофический кандидоз ротовой полости (молочница
• вызванная зубным протезом)
• кандидозный вагинит (острый или рецидивирующий)
• баланит
  
  - криптококковый менингит
  
  - кокцидиомикоз
  
  - отрубевидный лишай
  
  - микозы
• вызванные дерматофитами (микоз стоп
• гладкой кожи
• когда наружная терапия неэффективна)
  
  - онихомикозы
• когда другие препараты не могут применяться
  
  - эндемические микозы: кокцидиоидоз
• паракокцидиоидоз
• споротрихоз и гистоплазмоз
  
  Профилактика у взрослых
  
  - рецидив криптококкового менингита у больных с ВИЧ-инфекцией и у больных с высоким риском его развития

- кандидоз у больных, получающих цитостатики или лучевую терапию или у пациентов после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток или у больных с ВИЧ-инфекцией

Противопоказания

- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

- повышенная чувствительность к другим производным триазола в анамнезе

- одновременный прием с терфенадином (во время применения высоких доз флуконазола от 400 г и выше)

- одновременный прием с препаратами, удлиняющими интервал QT (пимозид, хинидин, цизаприд, астемизол, эритромицин)

- беременность и период лактации

- детский возраст до 18 лет (в связи с содержанием в составе капсулы красящего вещества)

- наследственная непереносимость глюкозы, лактозы, галактозы, синдром мальабсорбции



С осторожностью

Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Лекарственное взаимодействие

Флуконазол противопоказано совместно применять со следующими препаратами:

• - Цизаприд
  
  У тех больных
• которых одновременно лечили цизапридом и флуконазолом
• отмечали кардиальные состояния
• включая приступов «torsade de pointes»

Лицам, получившим флуконазол, применять цизаприд нельзя.

- Терфенадин (при применении доз флуконазола более 400 мг; субстрат фермента CYP 3A4)

Так, как при совместном применении терфенадина и производных азолов отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT, проводили испытание совместного действия терфенадина и флуконазола.В одном испытании, с применением флуконазола в дозе по 200 мг не доказали удлинение интервала QT.В другом испытании, в котором флуконазол применяли в дозе по 400 и 800 мг, доказали, что флуконазол в дозе по 400 мг и выше достоверно увеличивает концентрацию одновременно примененного терфенадина в плазме крови.Противопоказано применять терфенадин совместно с флуконазолом в дозе по 400 мг и выше.При совместном применении терфенадина с флуконазолом в дозе ниже 400 мг, необходимо строго контролировать больного.

- Астемизол (субстрат фермента CYP 3A4)

Передозировка астемизолом сопровождается удлинением интервала QT, с тяжелыми сердечными аритмиями, включая приступы «torsade de pointes» или с остановкой сердца.Совместное применение астемизола с флуконазолом противопоказано из-за возможности тяжелого, иногда смертельного воздействия на сердце.

- Пимозид

Несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида.Повышение концентрации пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, развитию torsade de pointes.Совместный прием флуконазола и пимозида противопоказан.

- Хинидин

Несмотря на то, что исследования in vitro и in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина.Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и редкими случаями развития torsades de pointes.Совместный прием флуконазола с хинидином противопоказан.

- Эритромицин

Совместный прием флуконазола и эритромицина может увеличивать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsades de pointes) и, следовательно, внезапной коронарной смерти.Совместный прием флуконазола и эритромицина противопоказан.

Препараты, влияющие на метаболизм флуконазола

-Гидрохлоротиазид

У здоровых добровольцев, гидрохлоротиазид увеличивал концентрацию флуконазола на 40 %.При совместном применении флуконазола и производных тиазидов необходимо знать об этом взаимодействии, но нет необходимости в изменении дозы или режима приема флуконазола.

- Рифампицин (индуктор фермента CYP450)

При применении флуконазола у больных, получавших продолжительную терапию рифампицином, площадь под кривой всасывания флуконазола снизилась на 25 %, период полувыведения снизился на 20 %.При совместном применении этих препаратов может стать необходимым увеличение дозы флуконазола.

Действие флуконазола на метаболизм других препаратов

Флуконазол в значительной степени блокирует действие изофермента цитохрома P450, CYP 2C9 и в меньшей степени CYP 3A4.Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.

Из-за этого, кроме перечисленных интеракций может наблюдаться увеличение концентрации в плазме крови других лекарств, которые метаболизируются ферментами CYP 2C9 или CYP 3A4 (например:

• алкалоиды спорыньи
• хинидин)
• при совместном применении их с флуконазолом.Из-за этого
• необходимо с осторожностью применять эти препараты совместно
• и необходимо наблюдать за больным

Ингибирующее ферменты действие флуконазола может наблюдаться еще в течение 4-5 дней после прерывания курса терапии, из-за длительного периода полусуществования флуконазола.
- Алфентанил (субстрат фермента CYP 3A4)

При совместном введении 400 мг флуконазола и 20 мкг/кг алфентанила, внутривенно, площадь под кривой всасывания алфентанила увеличивалась на 50 %, а клиренс снизился на 55 %, по вероятности из-за ингибирования фермента CYP 3A4.При совместном применении этих двух препаратов может стать необходимым изменение дозы препаратов.
- Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина:

• 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю.Если необходимо
• дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы

- Азитромицин

В открытом рандомизированном трехстороннем перекрестном исследовании 18 здоровых добровольцев производилась оценка влияния азитромицина при однократном приеме внутрь в дозе 1200 мг на фармакокинетику флуконазола при однократном приеме в дозе 800 мг, а также оценка влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина.Значимого фармакинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином обнаружено не было.- Бензодиазепины (короткого времени действия) (субстрат фермента CYP 3A4), например мидазолам,триазолам

При совместном пероральном применении 7,5 мг мидазолама и 400 мг флуконазола отмечали значительное увеличение площади под кривой всасывания и психомоторные действия мидазолама.Совместное применение 100 мг флуконазола и 0,25 мг триазолама увеличивало площадь под кривой триазолама и период полусуществования.Отмечали более выраженное и продолженное действие триазолама при совместном его применении с флуконазолом.

Если больному, получившему флуконазол, необходимо применять бензодиазепины, надо подумать о снижении дозы бензодиазепина и необходимо следить за больным.- Карбамазепин:

• флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%.Существует риск развития карбамазепиновой токсичности.Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.- Блокаторы кальциевых каналов (антагонист кальция) (субстрат фермента CYP 3A4)
  
  Некоторые антагонисты кальция
• производные дигидропиридинов (нифедипин
• израпидин
• никардипин
• верапамил
• амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4.В научной литературе сообщали о периферических отеках
• и увеличении концентрации антагонистов кальция при совместном применении итраконазола с фелодипином
• израпидином или с нифедипином.Это взаимодействие может наблюдаться также
• при применении флуконазола с антагонистами кальция.- Целекоксиб (субстрат фермента CYP 2C9)
  
  В одном клиническом испытании
• при совместном применении 200 мг целекоксиба и 200 мг флуконазола отмечали увеличение максимальной концентрации на 68% и увеличение площади под кривой целекоксиба на 134 %.Это взаимодействие отмечалось из-за блокировки действия фермента CYP 2C9 и таким образом
• уменьшением расщепления целекоксиба.При совместном применении этих препаратов дозу целекоксиба необходимо снизить на 50 %.- Циклоспорин (субстрат фермента CYP 3A4)
  
  Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина.В течение совместного применения флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина (2
• 7 мг/кг/сутки) AUC циклоспорина увеличивалась в 1
• 8 раз.Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации

- Циклофосфамид:

• комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Комбинация может быть использована до того
• как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.-Диданозин
  
  Совместное применение диданозина и флуконазола практически не влияло на фармакокинетику или на эффективность диданозина.Несмотря на это целесообразно регулярно контролировать эффективность флуконазола.Целесообразнее проводить курс терапии флуконазолом перед применением диданозина.- Фентанил
  
  Был зарегистрирован один фатальный случай вероятного взаимодействия фентанила и флуконазола.Кроме того
• в рандомизированном перекрестном исследовании с двенадцатью здоровыми добровольцами было продемонстрировано
• что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила.Повышение концентрации фентанила может вызвать угнетение дыхания.Пациенты должны тщательно наблюдаться из-за потенциального риска угнетения дыхания.Может понадобиться коррекция дозы фентанила.- Галофантрин (субстрат фермента CYP 3A4)
  
  Препараты
• блокирующие фермент CYP 3A4
• могут привести к блокировке расщепления галофантрина.Совместное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT
• torsades de pointes) и
• соответственно
• риск внезапной сердечной смерти.Данной комбинации следует избегать.- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (субстрат фермента CYP 2C9 или CYP 3A4)
  
  При совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы
• метаболизирующихся ферментом CYP 3A4 (напр.: симвастатин
• аторвастатин) или ферментом CYP 2C9 (флувастатин) увеличивается риск миопатии и рабдомиолиза.Необходимо следить за больными
• для обнаружения признаков миопатии или острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз)
• и необходимо регулярно контролировать уровень креатинкиназы в плазме крови.Курс терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы надо прервать
• если уровень креатинкиназы значительно увеличивается или отмечаются признаки миопатии или рабдомиолиза.- Пероральные антикоагулянты
• производные кумарина (субстрат фермента CYP 2C9)
  
  Протромбиновое время может увеличиваться (в 2 раза
• вероятно вследствие ингибирования метаболизма варфарина при участии CYP2C9)
• поэтому необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.По наблюдениям могут отмечаться осложнения с кровотечениями
• такие как: синяки
• кровотечение из носа
• желудочно-кишечные кровотечения
• гематурия
• мелена.Может понадобиться коррекция дозы варфарина.- Лозартан (субстрат фермента CYP 2C9)
  
  Флуконазол тормозит превращение лозартана в активный метаболит
• который в большой степени отвечает за антагонизм рецептора ангиотензина II.Поэтому при совместном применении этих препаратов
• необходимо наблюдать за больными
• и регулярно контролировать артериальное давление.- Метадон
  
  Флуконазол может увеличивать сывороточную концентрацию метадона.Может потребоваться коррекция дозы метадона.- Пероральные контрацептивные средства
  
  При исследовании здоровых женщин 50 мг флуконазола не влияло на уровень действующих веществ
• пероральных комбинированных
• контрацептивных средств.200 мг флуконазола увеличивал площадь под кривой концентрации-времени (AUC) этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40 и 24 %
• соответственно.На основании этих исследований
• повторные дозы флуконазола не влияют на действие пероральных контрацептивных средств.- Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
  
  Cmax и AUC флурбипрофена при одновременном назначении с флуконазолом увеличивались на 23% и 81% соответственно.Подобным образом Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] увеличивались на 15% и 82% соответственно
• когда флуконазол назначался одновременно с рацемическим ибупрофеном (400 мг).Хотя специальных исследований не проводилось
• флуконазол может увеличивать системные эффекты других НПВС
• метаболизирующихся при участии CYP2C9 (например
• напроксен
• лорноксикам
• мелоксикам
• диклофенак).Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций и токсических явлений
• связанных с НПВС.Может потребоваться коррекция дозы НПВС.- Фенитоин (субстрат фермента CYP 2C)
  
  При совместном повторном введении внутривенно 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина отмечали увеличение площади под кривой концентрации-времени фенитоина на 75 %
• а максимальную концентрацию на 128 %.При необходимости совместного применения этих препаратов
• уровень фенитоина надо регулярно контролировать и дозу фенитоина надо снижать во избежание передозировки фенитоина.- Преднизолон (субстрат фермента CYP 3A4)
  
  У одного пациента
• получавшего преднизолон после пересадки почки
• отмечали кризис Аддисоновой болезни при завершении трехмесячной терапии флуконазолом.Отнятие флуконазола
• вероятно
• вызывало повышение активности фермента CYP 3A4.Больных
• которым проводят продолжительный совместный курс терапии флуконазолом и преднизолоном
• надо контролировать на появление признаков недостаточности коры надпочечников
• при отнятии флуконазола.- Рифабутин (субстрат фермента CYP 3A4)
  
  При совместном применении флуконазола и рифабутина
• концентрация рифабутина увеличивается на 80 %.У больных
• получавших совместно рифабутин и флуконазол
• отмечали увеит
• поэтому этих больных необходимо строго контролировать.При совместном применении следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.- Саквинавир
  
  Вследствие ингибирования метаболизма саквинавира в печени посредством влияния на СУРЗА4 и ингибирования Р-гликопротеина
• флуконазол повышает AUC саквинавира приблизительно на 50%
• Cmax саквинавира приблизительно на 55% и снижает его клиренс приблизительно на 50%.Может понадобиться коррекция дозировки саквинавира.- Пероральные антидиабетические средства
• производные сульфонилмочевины (субстрат фермента CYP 2C)
  
  При совместном применении флуконазола и производных сульфонилмочевины (хлорпропамид
• глибенкламид
• глипизид и толбутамид)
• у здоровых добровольцев отмечали увеличение времени полусуществования.Эти препараты можно применять совместно
• но надо учитывать возможность гипогликемии.Рекомендуется соответствующее снижение дозы препаратов сульфонилмочевины.- Такролимус и сиролимус (субстрат фермента CYP 3A4)
  
  При совместном применении такролимуса и флуконазола отмечали увеличение концентрации в плазме крови такролимуса в 5 раз.Нефротоксичность также отмечали при совместном применении флуконазола и такролимуса.Доза назначаемого перорально такролимуса должна быть уменьшена в зависимости от его концентрации.Флуконазол увеличивает сывороточную концентрацию сиролимуса предположительно ингибируя его метаболизм через CYP3A4 и P-гликопротеин.Эта комбинация может применяться с коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта / измерения концентрации.- Теофиллин
  
  В испытаниях совместного действия
• контролированных плацебо
• 200 мг флуконазола в сутки
• примененного в течение 14 дней
• снизило клиренс теофиллина на 18 %.Поэтому
• при применении больших доз теофиллина совместно с флуконазолом необходимо тщательно контролировать больных
• и при появлении признаков передозировки или токсичности теофиллина
• его дозу необходимо снизить.- Триметрексат
  
  Флуконазол препятствует метаболизму триметрексата
• что приводит к увеличению концентрации триметрексата в плазме крови.В случае необходимости совместного применения этих препаратов уровень триметрексата необходимо регулярно контролировать и обследовать больного на признаки токсичности триметрексата.- Алкалоиды барвинка
  
  Несмотря на то
• что данный аспект не подвергался изучению
• флуконазол может повышать уровни алкалоидов барвинка в плазме крови (например
• винкристина и винбластина) и вызывать развитие нефротоксичности
• что вероятно связано с ингибирующим влиянием на СУРЗА4.- Витамин А
  
  Был зарегистрирован один отчет о случае
• имевшем место у пациента
• находившегося на сочетанной терапии транс-ретиноидной кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом.У пациента развились нежелательные проявления в форме ложной опухоли головного мозга
• которая исчезла после прекращения приема флуконазола.Можно применять данную комбинацию препаратов
• но необходимо помнить о возможности возникновения нежелательных эффектов
• связанных с ЦНС.- Вориконазол (ингибитор СУР2С9
• СУР2С19 и СУРЗА4)
  
  Совместный прием вориконазола (400 мг внутрь каждые 12 часов в 1 день
• затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2
• 5 дней) и флуконазола (400 мг внутрь в 1 день
• затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 6 здоровых мужчин приводил к повышению Cmax и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%
• 107%) и 79% (90% ДИ: 40%
• 128%) соответственно.В последующем клиническом исследовании
• включавшем 8 здоровых мужчин
• прием вориконазола и флуконазола в меньшей дозировке/ или с меньшей частотой не приводил к устранению или ослаблению данного эффекта.Рекомендуется наблюдение в отношении развития побочными рекций на вориконазол
• если вориконазол применяется после применения флуконазола.- Зидовудин
  
  Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно вследствие приблизительно 45% снижения клиренса перорально принятого зидовудина.Период полужизни зидовудина увеличивается приблизительно на 128% при совместном назначении с флуконазолом.Таким образом
• пациенты получающие такую комбинацию должны находится под наблюдением в отношении развития побочных реакций на зидовудин.Может также потребоваться снижение дозы зидовудина

Фармакодинамическое взаимодействие

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT:

• В отдельных случаях отмечали
• что флуконазол может вызывать удлинение интервала QT
• вызывая этим тяжелые аритмии сердца.Поэтому
• больных
• принимающих препараты
• удлиняющие интервал QT
• совместно с флуконазолом
• необходимо строго контролировать
• потому что нельзя исключить аддитивное действие.Амфотерицин Б: По данным исследований in vitro и in vivo
• на животных
• наблюдается антагонизм между азолами и амфотерицином Б
• но клиническое значение этого неизвестно.На всасывание флуконазола не влияли ни прием пищи
• ни циметидин
• ни антацидные средства и ни облучение всего тела у пациентов
• перед пересадкой костного мозга.Кроме перечисленных выше исследований не проводились другие исследования взаимодействия
• но лечащий врач должен подумать о возможной интеракции