БИВАЛОС 2,0N28 ГРАНУЛЫ Д/ПРИГ СУСП

Лекарственная форма

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 2 г

Состав

1 пакетик содержит

активное вещество – стронция ранелат 2,632 г, эквивалентно стронция ранелату безводному 2 г,

вспомогательные вещества:

• аспартам (Е951)
• маннитол (Е421)
• мальтодекстрин

Фармакокинетика

Стронция ранелат состоит из 2 атомов стабильного стронция и 1 молекулы ранеловой кислоты, эта органическая составляющая дает возможность наилучшего компромисса с точки зрения молекулярного веса, фармакокинетики и переносимости лекарственного препарата. Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты была изучена у здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в период постменопаузы, а также при длительном приеме по поводу остеопороза у мужчин, женщин в постменопаузе, включая пожилых женщин. По причине высокой полярности ранеловой кислоты, ее абсорбция, распределение и связывание с белками плазмы низки. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности. Абсорбированная ранеловая кислота в неизмененном виде быстро выводится почками.

Абсорбция

После перорального приема дозы 2 г абсолютная биодоступность стронция составляет около 25% (в пределах от 19% до 27%). Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 3-5 часов. Стабильная концентрация препарата в плазме достигается после 2 недель лечения. Одновременный прием стронция ранелата с кальцием или пищей снижает биодоступность стронция приблизительно на 60-70% по сравнению с таковой при приеме препарата через 3 часа после еды. Учитывая относительно медленную абсорбцию стронция, следует избегать приема пищи или кальция как до, так и после приема Бивалоса?. Дополнительный пероральный прием витамина D не влияет на воздействие стронция.

Распределение

Приблизительный объем распределения стронция составляет 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы низкое (25%), стронций обладает высоким сродством к костной ткани. Измерения концентрации стронция в биоптатах кости подвздошного гребня, произведенных у пациенток, проходивших лечение стронция ранелатом в дозировке 2 г в день в течение периода времени до 60 месяцев, указывают на то, что концентрации стронция в кости могут достигать плато приблизительно после 3 лет лечения.

Данных о кинетике стронция из кости вне терапии нет.

Биотрансформация

Стронций является двухвалентным катионом, поэтому не подвержен метаболизму. Стронция ранелат не ингибирует ферменты цитохрома Р450.

Выведение

Выведение стронция зависит от времени и дозы. Эффективный период полувыведения составляет около 60 часов. Выведение стронция происходит через почки и желудочно-кишечный тракт. Клиренс стронция в плазме составляет около 12 мл/мин (CV 22%), а почечный клиренс – около 7 мл/мин (CV 28%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике в популяции не выявили связи между возрастом и видимым клиренсом в целевой популяции.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациенток с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин), клиренс стронция уменьшается одновременно с клиренсом креатинина (снижение приблизительно на 30% в рамках клиренса креатинина от 30 до 70 мл/мин), а следовательно приводит к росту уровня стронция в плазме. В исследованиях III фазы при включении у 85% пациентов клиренс креатинина составил от 30 до 70 мл/мин, а у 6% - меньше 30 мл/мин, в среднем клиренс креатинина составил 50 мл/мин.

У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести почечной недостаточности корректировки дозы не требуется.

Данных о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данных о фармакокинетике препарата у пациентов с печеночной недостаточностью нет. С учетом фармакокинетических параметров стронция корректировки дозы у данной категории пациентов не требуется.

Дети и подростки

Данные об эффективности и безопасности ранелата стронция отсутствуют, поэтому прием препарата лицами этих возрастных групп не рекомендуется.

Побочные действия

Безопасность препарата при длительном применении оценивали у женщин с остеопорозом в постменопаузальный период, получающих стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение 60 месяцев на протяжении III фазы клинических испытаний. В исследованиях участвовали около 8000 пациентов. Средний возраст на момент включения в исследование составил 75 лет, а 23% пациентов из числа включенных в исследование были в возрасте 80–100 лет.

Чаще всего отмечали такие побочные эффекты, как тошнота и диарея, обычно в начале лечения. Отмена терапии была обусловлена в основном тошнотой.

Отсутствовали какие-либо расхождения в характере побочных явлений, независимо от того, были пациенты младше или старше 80 лет на момент включения в исследование.

Сообщалось о следующих побочных реакциях, возникающих во время клинических и/или постмаркетинговых исследований со стронция ранелатом.

Побочные реакции представлены по частотности:

• очень часто (>
• 1/10)
• часто (>
• 1/100 и <
• 1/10)
• нечасто (>
• 1/1000 и <
• 1/100)
• редко (>
• 1/10 000 и <
• 1/1000)
• очень редко (<
• 1/10 000)

Очень часто

- головная боль, головокружение, нарушение сознания, потеря памяти

- парестезия

- инфаркт миокарда

- тошнота, диарея, жидкий стул, рвота, боль в области живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушение пищеварения (диспепсия), запор, гастроинтестинальная боль, метеоризм

- экзема

- венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

- гиперхолестеринемия

- бессонница

- вертиго

- бронхиальная гиперреактивность

- гепатит

- периферический отек

- повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)а

- проявления реакции гиперчувствительности со стороны кожи, включая кожную сыпь, зуд, крапивницу, ангиоэдему

- костно-мышечная боль, включая спазмы мышц, миалгию, боль в костях, артралгию и боль в конечностях

Нечасто

- судороги

- лимфаденопатия (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности на коже)

- спутанность сознания

- раздражение слизистой оболочки рта, включая стоматит и/или изъязвление слизистой оболочки полости рта

- сухость во рту

- повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности со стороны кожи)

- дерматит, алопеция

- повышение температуры тела (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности на коже)

- недомогание

Редко

- недостаточность костного мозга б

- эозинофилия (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности со стороны кожи)

- медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) с

Очень редко

- случаи тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз с

Сообщение отдельных побочных реакций

- венозная тромбоэмболия

- инфаркт миокарда

а) Костно-мышечная фракция в 3 раза выше верхней границы нормы.В большинстве случаев эти показатели спонтанно нормализовались без изменения схемы лечения.

б) Постмаркетинговые исследования

с) В Азиатских странах отмечались редкие случаи

Описание отдельных побочных реакций

Венозная тромбоэмболия

В исследованиях III фазы частота наступления венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (в пересчете на год), по результатам наблюдений в течение 5 лет, у пациенток, принимавших стронция ранелат, составила приблизительно 0,7%, с относительным риском 1,4 (95% ДИ = [1,0; 2,0]) по сравнению с плацебо.

Инфаркт миокарда

Анализ данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием пациенток с остеопорозом в постменопаузальном периоде выявил повышенный риск развития инфаркта миокарда у пациенток, получавших стронция ранелат, по сравнению с теми, кто получал плацебо (1,7 % против 1,1 %), с относительным риском 1,6 (95 % ДИ = [1,07; 2,38]).

Сообщения о подозрениях на побочные реакции

Сообщения о подозрениях на побочные реакции после регистрации лекарственного препарата являются очень важными.Это позволяет продолжить мониторинг баланса риск/польза лекарственного препарата.Специалистов здравоохранения просим сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

ИБС

Анализ данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием пациенток с остеопорозом в постменопаузальном периоде выявил значительный повышенный риск развития инфаркта миокарда у пациентов принимавших Бивалос? в сравнении с плацебо.

Перед началом лечения рекомендуется оценивать риск развития сердечно-сосудистого заболевания у пациента. Пациентам со значимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) можно назначать препарат Бивалос? только после тщательного обследования пациента. В ходе лечения препаратом Бивалос? следует регулярно оценивать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний каждые 6-12 месяцев.

Лечение должно быть прекращено, если у пациента развивается ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий, цереброваскулярное заболевание или если артериальная гипертензия становится неконтролируемой.

Венозная тромбоэмболия

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение стронция ранелатом сопровождается возрастанием риска заболеваемости венозной тромбоэмболией (ВТЭ), включая легочную эмболию. Причина этого явления на данный момент не установлена. Бивалос? противопоказан больным с венозной тромбоэмболией в анамнезе или в настоящее время и должен использоваться с осторожностью у пациентов с риском развития ВТЭ.

При лечении пациентов старше 80 лет с риском ВТЭ, необходимость продолжения лечения дожна быть оценена критично.

В случае заболевания или состояния, ведущего к длительной неподвижности, следует как можно скорее прекратить прием Бивалоса?и принять адекватные профилактические меры. Не возобновлять лечение до момента улучшения состояния и восстановления полной подвижности пациента. При наступлении ВТЭ прием Бивалоса?следует прекратить.

Почечная недостаточность

Ввиду отсутствия данных о безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью назначение Бивалоса? пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин не рекомендуется.

При применении Бивалоса? рекомендуется периодически проводить оценку функии почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Решение о дальнейшем лечении препаратом Бивалос? тех пациентов, у которых развивается тяжелая почечная недостаточность, должно приниматься в индивидуальном порядке.

Кожные реакции

Получены сообщения о случаях развития реакций гиперчувствительности тяжелой степени в период применения препарата, включающих синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожную сыпь, которая сопровождается эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Пациенты должны быть проинформированы об этих признаках и симптомах. Следует внимательно следить за появлением кожных реакций. Риск развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза наиболее высок в первые недели лечения, риск DRESS-синдрома - в течение приблизительно 3-6 недель.

При появлении симптомов или признаков синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза (напр., прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражениями слизистой), DRESS-синдрома (сыпь, лихорадка, эозинофилия и системное поражение (аденопатия, гепатит, интерстициальные поражения почек, интерстициальные заболевания легких)), лечение Бивалосом? следует немедленно прекратить.

Лечение синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и DRESS-синдрома наиболее успешно при ранней диагностике и немедленном прекращении приема любого подозрительного препарата. Раннее прекращение приема сопровождается наилучшим прогнозом. Исход DRESS синдрома благоприятен в большинстве случаев после прекращения приема Бивалоса? и, по необходимости, при проведении терапии глюкокортикостероидами (ГКС). Выздоровление может быть постепенным. После отмены ГКС-терапии возможно возобновление симптоматики.

Если синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS-синдром развились у пациента на фоне приема Бивалоса?, то пациент больше не должен никогда принимать Бивалос?.

О высокой степени реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз сообщалось, хотя и редко, у пациентов азиатского происхождения.

У лиц азиатской национальности риск возникновения реакций гиперчувствительности и кожной сыпи выше по данным отчетов.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки концентрации кальция в крови и моче. Для более точной оценки следует использовать такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Препарат содержит аспартам, который в организме трансформируется до фенилаланина, что необходимо учитывать у больных с фенилкетонурией.

Беременность и период лактации

Бивалос? предназначен только для приема женщинами в постменопаузе и взрослыми мужчинами. При подтверждении факта беременности прием препарата следует прекратить. Стронций выделяется с грудным молоком. Не следует применять Бивалос? кормящим женщинам.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния на фертильность обнаружено не было.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность назначения препарата детям и подросткам не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Стронция ранелат не влияет или влияет ничтожно мало на способность к вождению автомобиля и управлению машинным оборудованием и механизмами.

Показания

Лечение тяжелого остеопороза:

• - у женщин в постменопаузе
• - у взрослых мужчин
• с высоким риском переломов
• для которых применение других препаратов одобренных для лечения остеопороза невозможно
• например
• в связи с наличием противопоказаний или непереносимости

У женщин в постменопаузе стронция ранелат снижает риск переломов позвоночника и бедра.

Решение о назначении стронция ранелата должно основываться на оценке общего риска у конкретного пациента.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата

- венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в прошлом или в настоящее время, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легких

- временная или постоянная иммобилизация вследствие хирургических манипуляций или длительный постельный режим

- имеющиеся в анамнезе, в настоящий момент или в прошлом, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание

- неконтролируемая артериальная гипертензия

Лекарственное взаимодействие

Пища, молоко и молочные продукты, а также лекарственные препараты, содержащие кальций, могут снизить биодоступность стронция ранелата приблизительно на 60-70% (рекомендуемый интервал между приемом препарата и пищи составляет не менее 2 часов).

Двухвалентные катионы способны образовывать в желудочно-кишечном тракте единые комплексы с пероральными тетрациклинами (например, доксициклином) и антибиотиками группы хинолонов (например, ципрофлоксацином), что ведет к снижению их абсорбции, в связи с чем следует избегать одновременного приема стронция ранелата с лекарственными препаратами этого типа. В качестве профилактической меры следует прервать прием Бивалоса? на время лечения пероральными тетрациклинами или хинолонами.

Прием гидроксидов алюминия и магния одновременно с стронция ранелатом либо за 2 часа до приема препарата приводит к небольшому снижению абсорбции стронция ранелата (снижение AUC на 20-25%), следовательно, предпочтительно принимать антацидные препараты как минимум через 2 часа после приема Бивалоса?. Однако, такой режим приема оказывается непрактичным, если учесть, что Бивалос? рекомендуется принимать перед сном, в таких случаях одновременный прием указанных препаратов допустим.

Взаимодействия с витамином D, который дополнительно принимается перорально, не отмечено.

В ходе клинических исследований с участием целевой популяции не было обнаружено доказательств клинического взаимодействия или релевантного роста уровня стронция в крови при приеме лекарственных препаратов, которые, предположительно, будут часто назначаться для параллельного приема с Бивалосом?. К ним относятся:

• нестероидные противовоспалительные препараты (включая ацетилсалициловую кислоту)
• анилиды (парацетамол)
• блокаторы Н2-гистаминорецепторов и блокаторы протонного насоса
• диуретики
• дигоксин и сердечные гликозиды
• органические нитраты и другие сосудорасширяющие препараты для лечения сердечных заболеваний
• блокаторы кальциевых каналов
• бета-адреноблокаторы
• ингибиторы АПФ
• антагонисты ангиотензина II
• селективные агонисты бета-2-адренорецепторов
• оральные антикоагулянты
• ингибиторы агрегации тромбоцитов
• статины
• фибраты и производные бензодиазепина