ФЛУЗАМЕД 0,15 N1 КАПС

Лекарственная форма

Капсулалар, 150 мг



Капсулы

Состав

Дәрілік препарат құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - 150 мг флуконазол,

қосымша заттар:

• лактоза моногидраты 125.0 мг
• микрокристалды целлюлоза
• магний стеараты
• натрий лаурилсульфаты 1.7 мг
• капсула құрамы: желатин
• титанның қостотығы (Е 171)
• бриллиантты көк
  
  FCF (Е 133)
• кармоизин (Е 122)

• лактоза
• целлюлоза микрокристаллическая
• магния стеарат
  
  состав капсулы: желатин
• титана диоксид
• бриллиантовый голубой
• хинолиновый желтый Е104
• кармазин

Фармакодинамика

Препараттың белсенді заты - флуконазол зеңге қарсы триазол дәрісі болып табылады. Оның негізгі әсер ету тәсілі P-450 цитохромы арқылы зеңді эргостерол биосинтезінің маңызды сатысы болып табылатын зеңдік 14 альфа-ланостерол деметилденуін тежеумен жүзеге асады. 14 альфа-метилстеролдар жинақталуы кейіннен зеңдердің жасушалық жарғақшасында эргостерол жоғалуымен өзара байланысты және флуконазолдың зеңге қарсы әсеріне жауапты болуы мүмкін. Флуконазол, сүт қоректілердің P-450 цитохромы ферменттерінің әртүрлі жүйелеріне қарағанда, зеңдердің P-450 цитохромы ферменттеріне қатысты көп дәрежеде селективті болатыны көрсетілді.



Флузамед - противогрибковое средство группы триазола. Флуконазол - активное вещество препарата - является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в мембранах клетки грибов. Механизм действия обусловлен блокадой цитохрома Р450. Флуконазол блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Являясь высокоизбирательным для цитохрома P450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома P450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии). Для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями при лечении их цитостатиками или проведение лучевой терапии; при пересадке органов и в других случаях, когда подавлен иммунитет и имеется опасность развития грибковой инфекции.

Фармакокинетика

Сіңірілуі

Пероральді қолданудан кейін флуконазол жақсы сіңіріледі және плазмадағы деңгейлері (жүйелік биожетімділігі де) вена ішіне қолданудан кейін жететін деңгейлерінің 90%- дан астамын құрайды. Бір мезгілде ас ішу кезінде пероральді сіңірілуі өзгермейді. Аш қарынға қабылдағанда плазмадағы ең жоғары концентрацияларына дозаны қабылдаудан кейін 0,5-1,5 сағат өткен соң жетті. Плазмадағы концентрациялары дозаға пропорционал. Тепе-теңдік концентрациясының 90% деңгейіне препаратты тәулігіне 1 рет қабылдағанда 4-5 күнге қарай жетеді.

Әдеттегі тәуліктік дозаның екі есесіне тең жүктеме дозаны (1 күні) қолдану 2 күнге қарай тепе-тең концентрациясының 90% деңгейлеріне жуық плазмалық деңгейлеріне жету мүмкіндігін береді.

Таралуы

Болжамды таралу көлемі шамамен организмдегі судың жалпы көлеміне тең. Плазма ақуыздарымен байланысу дәрежесі төмен (11-12%).

Флуконазол организмнің барлық зерттелген сұйықтығына жақсы өтеді. Сілекей мен қақырықтағы флуконазол деңгейлері оның қан плазмасындағы концентрацияларына ұқсас. Зеңді менингит бар пациенттерде жұлын-ми сұйықтығындағы флуконазол деңгейлері плазмадағы тиісті деңгейлерінің 80% жуығын құрайды.

Қан сарысуындағы концентрациядан асатын флуконазолдың терідегі жоғары концентрацияларына мүйізгек қабатта, эпидермис пен дермада және эккрин бездерінен бөлінген терде жетеді. Флуконазол мүйізгек қабатта жиналады. Тәулігіне 1 рет 50 мг дозадағы флуконазол концентрациясы 12 күн өткенде 73 мкг/г құрады, ал емдеу аяқталған соң 7 күннен кейінгі концентрациясы 5,8 мкг/г деңгейінде сақталды. Аптасына 1 рет 150 мг дозасында мүйізгек қабаттағы флуконазол концентрациясы 7 күні 23,4 мкг/г, ал екінші дозадан кейін 7 күн өткен соң 7,1 мкг/г құрады.

Тырнақтардағы флуконазол концентрациясы 4 ай бойы аптасына 1 рет 150 мг қолданудан кейін сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және зақымдалған тырнақтарда 1,8 мкг/г құрады; флуконазол ем аяқталған соң 6 айдан кейін тырнақ үлгілерінде өлшенетін концентрацияларда табылды.

Биотрансформациясы

Флуконазол тек аздаған дәрежеде метаболизденеді. Радиобелсенді дозадан 11% ғана өзгерген түрде несеппен шығарылады. Флуконазол - CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің орташа тежегіші. Флуконазол CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші де болып табылады.

Шығарылуы

Флуконазолдың плазмадан жартылай шығарылу кезеңі 30 сағатқа жуық құрайды. Негізгі шығарылу жолы - бүйрек арқылы, бұл ретте қабылданған дозаның 80% жуығы несептен өзгермеген дәрілік препарат түрінде табылады. Флуконазол клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал. Айналымдағы метаболиттері табылмады.

Плазмадан жартылай шығарылу кезеңінің ұзаққа созылуы қынаптық кандидозды емдеу үшін бір рет және тәулігіне 1 рет немесе басқа ауруларды емдеу үшін аптасына 1 рет флуконазол қабылдауға негіз бола алады.

Бүйрек функциясының бұзылуы кезіндегі фармакокинетикасы

Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (шумақтық сүзілу жылдамдығы <20 мл/мин) жартылай шығарылу кезеңі 30-дан 98 сағатқа дейін ұзарады. Демек, дозаны азайту қажет болады. Флуконазол гемодиализ кезінде және аз дәрежеде перитонеальді диализ кезінде шығарылады. Гемодиализдің үш сағаттық сеансынан соң флуконазолдың 50% жуығы қаннан шығарылады.

Лактация кезіндегі фармакокинетикасы

Өз сәбилерін емшекпен қоректендіруді уақытша немесе түпкілікті тоқтатқан бала емізетін он әйелде жүргізілген фармакокинетикалық зерттеуде бір реттік 150 мг дозадан кейін 48 сағат ішінде плазмадағы және емшек сүтіндегі флуконазолдың концентрациялары бағаланды. Флуконазол аналардың қан плазмасындағы концентрациясының 98% жуық орташа концентрациясында емшек сүтінен табылды. Емшек сүтіндегі орташа ең жоғары концентрациясы дозаны қабылдаудан кейін 5,2 сағаттан соң 2,61 мг/л құрады. Нәресте емшек сүтінен алатын, бағаланатын тәуліктік доза (тәулігіне 150 мл/кг сүтті орташа тұтынғанда) сүттегі заттың орташа ең жоғары концентрациясы негізінде тәулігіне 0,39 мг/кг құрайды, бұл жаңа туған нәрестелерге (жасы 2 аптадан аз) ұсынылған дозаның 40% немесе шырышты қабықтардың кандидозы кезіндегі сәбилерге ұсынылған дозаның 13% жуығына теңеседі.

Балалардағы фармакокинетикасы

5 зерттеуде 113 бала үшін алынған фармакокинетикалық деректер:

• препаратты бір рет қабылдаған 2 зерттеуде
• препаратты бірнеше рет қабылдаған 2 зерттеуде және шала туған нәрестелердің қатысуымен бір зерттеуде бағаланды

Побочные действия

Қан және лимфа жүйесі тарапынан:

• жиі емес - анемия
• сирек -агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

• сирек - анафилаксия

• жиі емес - тәбет төмендеуі
  
  сирек - гиперхолестеринемия
• гипертриглицеридемия
• гипокалиемия

• жиі емес - ұйқышылдық
• ұйқысыздық.Жүйке жүйесі тарапынан:
  
  жиі - бас ауыру
  
  жиі емес - құрысулар
• парестезиялар
• бас айналу
• дәм сезудің бұрмалануы
  
  сирек - тремор.Есту мүшесі және тепе-теңдік тарапынан:
  
  жиі емес - вертиго.Жүрек тарапынан:
  
  сирек - «пируэт» типті қарыншалық тахикардия
• QT аралығының ұзаруы

• жиі - іштің ауыруы
• құсу
• диарея
• жүрек айну
  
  жиі емес - іш қату
• диспепсия
• метеоризм
• ауыз кеберсуі.Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан:
  
  жиі - АЛТ деңгейінің жоғарылауы
• АСТ деңгейінің жоғарылауы
• қандағы СФ деңгейінің жоғарылауы
  
  жиі емес - холестаз
• сарғаю
• билирубин деңгейінің жоғарылауы
  
  сирек - бауыр жеткіліксіздігі
• гепатоцеллюлярлық некроз
• гепатит
• гепатоцеллюлярлық зақымдану.Тері және тері асты тіндері тарапынан:
  
  жиі - бөртпе
  
  жиі емес - токсидермия (орныққан дәрілік эритеманы қоса)
• есекжем
• қышыну
• қатты терлеу
  
  сирек - уытты эпидермалық некролиз
• Стивенс-Джонсон синдромы
• жедел жайылған экзантематоз-пустулезді бөртулер
• эксфолиативтік дерматит
• ангионевроздық ісіну
• беттің ісінуі
• алопеция
  
  жиілігі белгісіз - эозинофилиямен және жүйелік симптомдармен (DRESS) дәрілік реакция.Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан:
  
  жиі емес - миалгия.Жалпы бұзылыстар және енгізу тәсілі себеп болатын бұзылулар:
  
  жиі емес - шаршау
• дімкәстану
• астения
• қызба.Балалар
  
  Балаларда жүргізілген клиникалық зерттеулерде тіркелген жағымсыз реакциялардың және зертханалық көрсеткіштер ауытқуларының сипаты мен туындау жиілігі ересектерде байқалған параметрлерге ұқсас болып табылады

• нечасто - анемия
  
  редко - агранулоцитоз
• лейкопения
• тромбоцитопения
• нейтропения.Со стороны иммунной системы:
  
  редко - анафилаксия.Со стороны обмена веществ и питания:
  
  нечасто - снижение аппетита
  
  редко - гиперхолестеринемия
• гипертриглицеридемия
• гипокалиемия.Нарушения психики:
  
  нечасто - сонливость
• бессонница.Со стороны нервной системы:
  
  часто - головная боль
  
  нечасто - судороги
• парестезии
• головокружение
• извращение вкуса
  
  редко - тремор.Со стороны органа слуха и равновесия:
  
  нечасто - вертиго.Со стороны сердца:
  
  редко - желудочковая тахикардия типа «пируэт»
• удлинение интервала QT.Со стороны желудочно-кишечного тракта:
  
  часто - боли в животе
• рвота
• диарея
• тошнота
  
  нечасто - запор
• диспепсия
• метеоризм
• сухость во рту.Со стороны печени и желчевыводящих путей:
  
  часто - повышение уровней АЛТ
• повышение уровней АСТ
• повышение уровней ЩФ в крови
  
  нечасто - холестаз
• желтуха)
• повышение уровня билирубина
  
  редко - печеночная недостаточность
• гепатоцеллюлярный некроз
• гепатит
• гепатоцеллюлярное поражение.Со стороны кожи и подкожных тканей:
  
  часто - сыпь
  
  нечасто - токсидермия (включая стойкую лекарственную эритему)
• крапивница)
• зуд
• усиленное потоотделение
  
  редко - токсический эпидермальный некролиз
• синдром Стивенса-Джонсона
• острые генерализованные экзантематозно-пустулезные высыпания
• эксфолиативный дерматит
• ангионевротический отек
• отек лица
• алопеция
  
  частота неизвестна - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
  
  нечасто - миалгия.Общие расстройства и нарушения
• обусловленные способом введения:
  
  нечасто - утомление
• недомогание
• астения
• лихорадка.Дети
  
  Характер и частота возникновения нежелательных реакций и отклонений лабораторных показателей
• зарегистрированных в клинических исследованиях у детей
• кроме применения по показанию генитального кандидоза
• являются сходными с параметрами
• наблюдавшимися у взрослых

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Егер сізде флуконазолды қабылдағаннан кейін қатты тері бөртпесі немесе терінің қабыршақтануы, қышынуы және/немесе ауыздағы ойық жаралар пайда болса, Флузамед препаратын қабылдағанға дейін дәрігермен кеңесіңіз.

Бастың шаш бөлігінің трихофитиясы

Флуконазол балалардағы бастың шаш бөлігінің трихофитиясын емдеуде зерттелді. Флуконазол тиімділігі гризеофулвин тиімділігінен басым болмайды, ал жалпы тиімділік көрсеткіші 20%-дан аз құрайды. Сол себепті, Флузамедті бастың шаш бөлігінің трихофитиясын емдеуге қолдануға болмайды.

Криптококкоз

Флуконазолдың басқа ағзалар криптококкозын (мысалы, өкпе және тері криптококкозы) емдеу тиімділігі туралы деректер жеткіліксіз, сондықтан осындай ауруларды емдеуде препаратты дозалау жөнінде ұсынымдар жоқ.

Кандидоз

Зерттеулер Candida штамдарының инфекцияларының C. albicans-тен өзгеше екенін көрсетті. Олар көбінесе тұрақтылықты көрсетеді (мысалы, C. krusei және C. auris) немесе флуконазолға сезімталдықтың төмендеуі (C. glabrata). Мұндай инфекциялар флуконазолмен тиімсіз емдеу кезінде балама зеңге қарсы емді қажет етуі мүмкін. Дәрігерлерге әр түрлі Candida түрлерінің флуконазолға резистенттілігінің таралуын ескеру ұсынылады.

Терең эндемиялық микоздар

Паракокцидиоидомикоз, лимфа-терілік споротрихоз және гистоплазмоз сияқты эндемиялық микоздардың басқа түрлерін емдеуде флуконазол тиімділігі туралы деректер жеткіліксіз, сондықтан осындай ауруларды емдеуде препаратты дозалау жөнінде ұсынымдар жоқ.

Несеп бөлу жүйесі

Флузамедті бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерде абайлап қолдану керек.

Бүйрек үсті бездерінің жеткіліксіздігі

Кетоконазолдың бүйрек үсті бездерінің жеткіліксіздігін туындататыны көрсетілген; сирек жағдайларда бұл флуконазолды қолданғанда да байқалды. Преднизонды бір мезгілде қолданумен байланысты бүйрек үсті бездерінің жеткіліксіздігі «Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімінде сипатталды.

Гепатобилиарлық жүйе

Сирек жағдайларда флуконазолды қолдану көбінесе қатарлас күрделі аурулары бар пациенттерде бауыр тарапынан, оның ішінде өліммен аяқталатын күрделі уытты реакциялардың дамуымен қатар жүрді. Флуконазолмен байланысты гепатоуыттылық туындағанда жалпы тәуліктік дозамен, емдеу ұзақтығымен, пациенттердің жынысымен және жасымен айқын өзара байланыс байқалмады. Флуконазолдың гепатоуытты әсері, әдетте, емдеуді тоқтатқанда қайтымды болды.

Флуконазолмен емдеу кезінде бауыр функциясын талдау нәтижелерінің қалып шегінен ауытқулары болған пациенттер бауырдың өте күрделі зақымдану белгілерін анықтау мақсатында мұқият қадағалануы тиіс.

Пациенттерді бауыр тарапынан күрделі бұзылуларды (қатты астения, анорексия, үнемі жүрек айну, құсу және сарғаю) көрсететін симптомдардан хабардар ету қажет. Атап көрсетілген жағдайларда флуконазол қабылдауды дереу тоқтатып, дәрігерге қаралу керек.

Жүрек-қантамыр жүйесі

Кейбір азолдар, флуконазолды қоса, электрокардиограммада QT аралығының ұзаруын туындатты. Флуконазол түзеткіш калий өзекшелері (Ikr) бойымен иондар ағынын тежеу жолымен QT аралығының ұзаруын тудырады. Басқа препараттардан (амиодарон сияқты) болған QT аралығының ұзаруын P450 (CYP) 3A4 цитохромын тежеу арқылы күшейтуге болады. Тіркеуден кейінгі бақылау кезінде флуконазол қабылдайтын пациенттерде QT аралығы ұзаруының және «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның өте сирек жағдайлары болды. Аталған жағдайлар құрылымдық жүрек аурулары, электролит теңгерімінің бұзылулары сияқты көптеген қатарлас қауіп факторлары бар ауыр науқас пациенттерде, сондай-ақ осы асқынулардың туындауына ықпал етуі мүмкін басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану кезінде тіркелді. Гипокалиемия және үдемелі жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер өмірге қауіпті қарыншалық аритмиялардың және «пируэт» типті тахикардияның жоғары туындау қаупіне ұшырайды.

Флузамед аритмияны дамытатын қауіп факторлары бар пациенттерде абайлап қолданылу керек. QT аралығын ұзартатын және P450 (CYP) 3A4 цитохромы ферментімен метаболизденетін препараттармен бір мезгілде емдеу қарсы көрсетілімді.

Галофантрин ұсынылған емдік дозаларында QTc аралығын ұзартады және CYP3A4 субстраты болып табылады. Сол себепті флуконазол мен галофантрин бір мезгілде қолдануға ұсынылмайды.

Дерматологиялық реакциялар

Сирек жағдайларда флуконазолмен емдеу кезінде пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативті тері реакциялары дамыды. ЖИТС бар пациенттер көп дәрежеде терінің ауыр реакцияларының дамуына бейім. Флуконазол қолданумен байланысты болуы мүмкін бөртпе пайда болғанда беткейлік зең инфекциясы бар пациенттерде препаратты қолдануды тоқтату керек. Егер инвазиялық/жүйелі зең инфекциялары бар пациенттерде бөртпе пайда болса, оның жай-күйін мұқият қадағалау, ал буллездік зақымданулар немесе көп пішінді эритема дамығанда флуконазолды тоқтату қажет.

Флуконазолды қолдану кезінде эозинофилиямен және жүйелік көріністермен дәрілік реакцияны (DRESS) қоса алғанда, елеулі тері реакцияларының дамуы туралы хабарланды. Флуконазол препаратын қабылдауды тоқтатыңыз және егер Сіз кең таралған бөртпені, дене температурасының жоғарылауын және үлкейген лимфа түйіндерін (DRESS синдромы немесе дәрілік аса жоғары сезімталдық синдромы) байқасаңыз, дереу медициналық көмекке жүгініңіз.

Аса жоғары сезімталдық

Сирек жағдайларда анафилаксия дамуы хабарланды.

P450 цитохромы

Флуконазол - CYP2C9 және CYP3A4 орташа тежегіші. Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші болып табылады. Флуконазол алатын және CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін емдік диапазоны тар дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттердің жай-күйіне мониторинг өткізу керек.

Терфенадин

Флуконазолды күніне 400 мг-ден төмен дозаларда және терфенадинді бір мезгілде қолданғанда пациенттің жай-күйін мұқият қадағалау керек.

Қосымша заттар

Препарат құрамында лактоза моногидраты бар. Галактоза жақпаушылығының сирек тұқым қуалайтын аурулары, Лаппа лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге осы дәрілік препаратты қабылдауға болмайды.

Препарат құрамында аллергиялық реакциялар тудыруы мүмкін бояғыш кармоизин бар.

Препарат құрамында капсуласына 1 ммоль-ден аз (23 мг) натрий бар, яғни іс жүзінде «құрамында натрий жоқ».

Жүктілік немесе лактация кезінде

Обсервациялық зерттеу нәтижелері жүктіліктің бірінші триместрінде флуконазол қабылдайтын әйелдерде өздігінен түсік тастау қаупінің артуын көрсетті.

Жаңа туған нәрестелерде көптеген даму ақауларының жағдайлары (брахицефалия, құлақ қалқандарының дисплазиясын, алдыңғы бала еңбегінің шамадан тыс ұлғаюын, жамбастың қисаюын, иық-шынтақ синостозын қоса) сипатталды, олардың аналары кокцидиоидомикозды емдеу үшін үш немесе одан көп ай бойы флуконазолды жоғары дозаларда (күніне 400-800 мг) қабылдады. Осы жағдайлардың флуконазол қабылдаумен себеп-салдарлы байланысы түсініксіз.

Флуконазол, күтілетін пайдасы қаупінен едәуір асып кететін жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезінде стандартты дозаларда және қысқа мерзімді емдеу үшін пайдаланылмауы тиіс.

Флуконазолды, өмірге қатері зор инфекцияларды емдеуді қоспағанда, жүктілік кезінде жоғары дозаларда және/немесе ұзақ уақыт қолдану үшін пайдалануға болмайды.

Флуконазол емшек сүтіне енеді, онда плазмадағы концентрацияларына ұқсас концентрацияларға жетеді. Флуконазолдың 150 мг бір реттік стандартты дозасынан кейін бала емізуді жалғастыруға болады. Флуконазолды бірнеше рет қолданудан кейін және жоғары дозаларда қабылдағанда бала емізуге кеңес берілмейді. Емшек емудің сәбидің дамуы мен денсаулығына пайдасы ана үшін препаратты қолданудың клиникалық қажеттілігімен және препараттың немесе ананың негізгі ауруының емшектегі сәбиге қатысты барлық ықтималды қолайсыз әсерлерімен бір мезгілде қарастырылу керек.

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Флуконазолдың автокөлік жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етуіне зерттеулер жүргізілмеді.

Флузамед қолдану кезінде бас айналу немесе құрысулар туындауы мүмкін екенін және осыған ұқсас симптомдар пайда болғанда автокөлік жүргізуден және механизмдерді басқарудан бас тарту қажеттілігін пациенттерге ескерту қажет.



Проконсультируйтесь со своим лечащим врачом перед приемом препарата Флузамед, если у вас когда-либо развилась сильная кожная сыпь или шелушение кожи, волдыри и/или язвы во рту после приема флуконазола.

Трихофития волосистой части головы

Флуконазол изучался при лечении трихофитии волосистой части головы у детей. Было показано, что эффективность флуконазола не превосходит эффективность гризеофульвина и составляет менее 20%. По этой причине не следует применять флуконазол для лечения трихофитии волосистой части головы.

Криптококкоз

Данных об эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других органов (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому рекомендации по дозированию препарата при лечении таких заболеваний отсутствуют.

Кандидоз

Исследования показали превалирование инфекций штаммов Candida над отличными от C. albicans. Они часто проявляют устойчивость (например, C. krusei и C. auris) или пониженную восприимчивость к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии, при неэффективном лечении флуконазолом. Врачам рекомендуется учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу.

Глубокие эндемические микозы

Данных об эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, лимфокожный споротрихоз и гистоплазмоз, недостаточно, поэтому рекомендации по дозированию препарата при лечении таких заболеваний отсутствуют.

Мочевыделительная система

Флузамед следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Недостаточность надпочечников

Было показано, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников; в редких случаях это также наблюдалось при применении флуконазола. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным применением преднизона, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Гепатобилиарная система

В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться развитием серьезных токсических реакций со стороны печени, в том числе с летальным исходом, преимущественно у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. При возникновении гепатотоксичности, связанной с флуконазолом, не наблюдалось явной взаимосвязи с общей суточной дозой, продолжительностью лечения, полом и возрастом пациентов. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно являлось обратимым при отмене лечения.

Пациенты с отклонениями функциональных проб печени при лечении флуконазолом должны наблюдаться с целью выявления признаков более серьезного поражения печени.

Необходимо информировать пациентов о симптомах, указывающих на серьезные нарушения со стороны печени (сильная астения, анорексия, устойчивая тошнота, рвота и желтуха). Прием флуконазола в указанных случаях следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система

Некоторые азолы, включая флуконазол, вызывали удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT путем ингибирования тока ионов по выпрямляющим калиевым каналам (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими препаратами (такими как амиодарон) может быть усилено посредством ингибирования цитохрома P450 (CYP) 3A4. При пострегистрационном наблюдении отмечались очень редкие случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, принимающих флуконазол. Данные случаи регистрировались у тяжелобольных пациентов со множественными сопутствующими факторами риска, такими как заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые также могут способствовать возникновению данных осложнений. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью подвергаются повышенному риску возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий и тахикардии типа «пируэт».

Флузамед следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития аритмии. Одновременное лечение препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизируемыми ферментом цитохрома P450 (CYP) 3A4, противопоказано.

Галофантрин удлиняет интервал QTc при рекомендованных терапевтических дозах и является субстратом CYP3A4. По этой причине одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендовано.

Дерматологические реакции

В редких случаях во время лечения флуконазолом у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом в большей степени предрасположены к развитию тяжелых кожных реакций. При возникновении сыпи, которая может быть связана с применением флуконазола, у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией, следует прекратить применение препарата. Если у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями возникает сыпь, необходимо тщательно наблюдать за его состоянием, а при развитии буллезных поражений или многоформной эритемы, отменить флуконазол.

При применении флуконазола сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Остановите прием препарата Флуконазол и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили широко распространённую сыпь, высокую температуру тела и увеличенные лимфатические узлы (синдром DRESS или синдром лекарственной гиперчувствительности).

Гиперчувствительность

В редких случаях сообщалось о развитии анафилаксии.

Цитохром P450

Флуконазол является умеренным ингибитором CYP2С9 и CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, получающих флуконазол и одновременно принимающих лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в день и терфенадина.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный лекарственный препарат.

Препарат содержит краситель кармоизин, который может вызывать аллергические реакции.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть по существу «не содержит натрий».

Во время беременности или лактации

Результаты обсервационного исследования показали повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимающих флуконазол во время первого триместра беременности.

Описаны случаи множественных пороков развития у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг в день) для лечения кокцидиоидомикоза. Причинно-следственная взаимосвязь этих случаев с приемом флуконазола неясна.

Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза существенно превышает риск.

Флуконазол в высоких дозах и/или для длительного применения не следует использовать во время беременности, за исключением лечения потенциально жизнеугрожающих инфекций.

Флуконазол проникает в грудное молоко, где достигаются концентрации, сходные с концентрациями в плазме. Грудное вскармливание может продолжаться после однократной стандартной дозы флуконазола 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного применения или приема высоких доз флуконазола. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует рассматривать одновременно с клинической необходимостью применения препарата для матери и всеми потенциальными неблагоприятными эффектами препарата или основного заболевания матери в отношении грудного ребенка.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований о влиянии флуконазола на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности возникновения головокружения или судорог во время применения Флузамеда и необходимости воздерживаться от вождения автотранспорта и управления механизмами при возникновении подобных симптомов.

Показания

Флузамед ересектерде келесі ауруларды емдеуге көрсетілген:

• - криптококкты менингит
• - кокцидиоидомикоз
• - инвазиялық кандидоз
• - шырышты қабықтар кандидозы, ауыз-жұтқыншақ, өңеш кандидозын, кандидурия мен терінің және шырышты қабықтардың созылмалы кандидозын қоса
• - тіс гигиенасын қадағалау немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болған кездегі ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы (тіс протездерін тағумен байланысты)
• - жедел және қайталамалы қынаптық кандидзозда жергілікті емдеу қолайсыз болғанда
• - кандидозды баланитте жергілікті емдеу қолайсыз болғанда
• - жүйелі емдеуге көрсетілімдер кезіндегі табанның, тегіс терінің, шат аралығының дерматофитиясын қоса, дерматомикоздар, түрлі-түсті теміреткі және терінің кандидозды инфекциялары
• - тырнақ дерматомикозы (онихомикоз)

• - қайталану қаупі жоғары пациенттерде криптококкты менингиттің қайталануы
• - қайталану қаупі жоғары АИТВ бар пациенттерде ауыз-жұтқыншақ немесе өңеш кандидозының қайталануы
• - қынаптық кандидоз қайталануларының (жылына 4 немесе одан көп көріністер) туындау жиілігін төмендету үшін
• - ұзаққа созылатын нейтропениясы бар пациенттердегі (химиялық емнен өткізілген қатерлі гематологиялық аурулары бар пациенттер немесе гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялаудан өткен пациенттер сияқты) кандидозды инфекциялар

• Флузамед иммунитеті әлсіреген пациенттерде кандидозды шырышты қабықтар кандидозын (ауыз-жұтқыншақ
• өңеш)
• инвазиялық кандидоз
• криптококкты менингитті емдеу үшін және кандидозды инфекциялардың профилактикасында қолданылады.Флузамедті қайталану қаупі жоғары балаларда криптококкты менингит қайталануын болдырмау үшін демеуші ем ретінде пайдалануға болады

• - криптококкового менингита
• - кокцидиоидомикоза
• - инвазивного кандидоза
• - кандидоза слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, пищевода, кандидурию и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек
• - хронического атрофического кандидоза полости рта (связанного с ношением зубных протезов) при недостаточности соблюдения гигиены зубов или местного лечения
• - вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местное лечение является неподходящим
• - кандидозного баланита, когда местное лечение является неподходящим
• - дерматомикозов, включая дерматофитию стоп, гладкой кожи, промежности, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, при показаниях к системному лечению
• - дерматомикоза ногтей (онихомикоза), когда назначение других лекарственных средств является неприемлемым.Флузамед показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
  
  - рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива
• - рецидива кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск рецидива
• - для снижения частоты возникновения рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год)
• - кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (таких как пациенты со злокачественными гематологическими заболеваниями, подвергающиеся химиотерапии, или пациенты, прошедшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).У доношенных новорожденных, младенцев, детей младшего и среднего возраста, подростков (от 0 до 17 лет):
  
  Флузамед применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (ротоглотки, пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом.Флузамед может использоваться в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.Лечение может быть начато до получения результатов культуральных и иных лабораторных исследований.После получения результатов следует скорректировать антиинфекционную терапию соответствующим образом.Следует учитывать информацию официальных руководств по надлежащему применению противогрибковых средств

Противопоказания

белсенді затқа, басқа азол қосылыстарына немесе препарат құрамына кіретін қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық;

флуконазолды күніне 400 мг немесе одан жоғары дозаларда бірнеше рет қабылдайтын пациенттерге терфенадинді бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді, бұл флуконазол мен терфенадиннің көп реттік дозаларының өзара әрекеттесуін зерттеу негізінде белгіленген;

QT аралығын ұзартатын және цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин және эритромицин сияқты P450 (CYP) 3A4 цитохромының ферменті арқылы метаболизденетін басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану флуконазол қабылдайтын пациенттер үшін қарсы көрсетілімді;

6 жасқа дейінгі балалар.



гиперчувствительность к активному веществу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

одновременное применение терфенадина противопоказано пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг в день или выше, что было установлено на основании исследования взаимодействия многократных доз флуконазола и терфенадина;

одновременное применение других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента цитохрома P450 (CYP) 3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин, противопоказано для пациентов, принимающих флуконазол;

детский возраст до 6 лет.

Лекарственное взаимодействие

Келесі дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді:

• Цизаприд: «пируэт» типті қарыншалық тахикардияны қоса
• жүрек тарапынан жағымсыз реакциялар болуы мүмкін

• QTc аралығының ұзаруы салдарынан күрделі жүрек аритмияларының туындауына байланысты терфенадинмен емделу кезінде күніне 400 мг немесе одан жоғары дозаларда флуконазолдың бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді.Флуконазолды күніне 400 мг-ден төмен дозаларда терфенадинмен бір мезгілде қабылдау мұқият қадағалаумен жүргізілуі тиіс

• бір мезгілде қолдану астемизол клиренсін төмендетеді.Плазмадағы астемизолдың жоғары концентрациялары QT аралығының ұзаруына
• ал сирек жағдайларда - «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның пайда болуына әкелуі мүмкін

• бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің тежелуіне әкелуі мүмкін.Қан плазмасында пимозид концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына, ал сирек жағдайларда - «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін.Хинидин: бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін.Хинидинді қолдану QT аралығының ұзаруымен және сирек жағдайларда - «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның туындауымен қатар жүрді.Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолданудың кардиоуыттылық қаупін (QT аралығының ұзаруы, «пируэт» типті қарыншалық тахикардия) және онымен байланысты өлімге ұшырауды арттыру ықтималдығы зор.Келесі дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды:
  
  Галофантрин: флуконазол CYP3A4 тежеу әсеріне орай қан плазмасында галофантрин концентрациясын арттыруы мүмкін.Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолданудың кардиоуыттылық қаупін (QT аралығының ұзаруы, «пируэт» типті қарыншалық тахикардия) және онымен байланысты өлімге ұшырауды арттыру қабілеті зор.Сақтықпен қолдану қажет болатын дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану:
  
  Амиодарон: бір мезгілде қолдану QT аралығын ұзартуы мүмкін.Флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болса, әсіресе, флуконазолдың жоғары (800 мг) дозаларын қабылдағанда сақтық таныту керек.Келесі дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану сақтық шараларын қадағалауды және дозаларын түзетуді талап етеді:
  
  Басқа дәрілік заттардың флуконазолға әсері
  
  Рифампицин: бір мезгілде қолдану «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан (AUC) мәнінің 25% төмендеуіне және флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңінің 20% қысқаруына әкелді.Рифампицинді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерге флуконазол дозасын арттыру мүмкіндігін қарастыру керек.Өзара әрекеттесу зерттеулері флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен пероральді қолданғанда немесе сүйек кемігін трансплантациялау кезінде денені жалпы сәулелендіруден соң флуконазол сіңірілуінің клиникалық мәнді бұзылуы байқалмайтынын көрсетті.Гидрохлоротиазид: фармакокинетикалық өзара әрекеттесу зерттеуінде флуконазол қабылдап жүрген дені сау еріктілерде гидрохлоротиазидтің көп реттік дозаларын бір мезгілде қолдану қан плазмасында флуконазол концентрациясын 40% арттырды.Осындай әсері айқын білінгенде диуретиктерді бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде флуконазолды дозалау режимін өзгерту қажет емес.Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға әсері
  
  Флуконазол P450 (CYP) цитохромы 2C9 және 3A4 изоферменттерінің орташа тежегіші болып табылады.Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші болып табылады.Төменде көрсетілген бақыланған/құжатталған өзара әрекеттесулерге қосымша, флуконазолмен бір мезгілде қолданылатын CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін басқа заттардың қан плазмасындағы концентрацияларының жоғарылау қаупі бар.Сол себепті, осындай біріктірілімдерді қолдану кезінде сақтық шарасын қадағалау керек және пациенттердің жай-күйін мұқият бақылап отыру керек.Флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңінің ұзаққа созылуы себепті оның ферменттерді тежеу әсері емді тоқтатудан кейін 4-5 күн бойы сақталады.Альфентанил: флуконазол (400 мг) альфентанилді вена ішіне енгізумен (20 мкг/кг) бір мезгілде қолданылғанда дені сау еріктілерде, СҮР3А4 тежеу ықтималдығына орай, альфентанил AUC10 2 есе жоғарылауы байқалды.Альфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилин әсерін күшейтеді.Біріктірілген емнің басында және 1 апта өткенде 5-нортриптилин және/немесе S-амитриптилин концентрациясын өлшеу ұсынылады.Қажет болған жағдайда амитриптилин/нортриптилин дозасын түзету керек.Амфотерицин В: флуконазол мен В амфотерицинін иммунитеті қалыпты және төмен, инфекция жұқтырған тышқандарға бір мезгілде енгізгенде С.albicans жүйелі инфекциясы кезіндегі аздаған зеңге қарсы аддитивті әсер, Cryptococcus neoformans бассүйекішілік инфекциясы кезінде өзара әрекеттесудің болмауы және Aspergillus fumigatus жүйелі инфекциясы кезінде екі препараттың антагонизмі анықталды.Осы зерттеулер барысында алынған нәтижелердің клиникалық маңызы белгісіз.Антикоагулянттар: тіркеуден кейінгі қолдану кезінде, басқа зеңге қарсы азол дәрілерімен болған жағдайдағы сияқты, флуконазолды варфаринмен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде протромбин уақытының ұзаруымен қатар жүретін геморрагиялық құбылыстар (көгеру, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) байқалды.Флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданғанда протромбин уақытының, CYP2C9 арқылы варфарин метаболизмінің тежелуі салдарынан, ықтималды түрде, 2 еселік мәнге дейін ұзаруы байқалды.Кумарин типті антикоагулянттарды немесе индандион антикоагулянттарын флуконазолмен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде протромбин уақытына мұқият мониторинг өткізу қажет.Антикоагулянт дозасын түзету қажет болуы мүмкін
  
  Қысқа әсер ететін бензодиазепиндер (мысалы, мидазолам, триазолам): мидазоламды пероральді қолданудан кейін флуконазол тағайындау мидазолам концентрациясының едәуір артуына және психомоторлық әсерлерінің күшеюіне әкелді.Флуконазолды 200 мг және мидазоламды 7,5 мг бір мезгілде пероральді қолдану мидазолам AUC және жартылай шығарылу кезеңінің, тиісінше, 3,7 есе және 2,2 есе артуын туындатты.Пероральді 0,25 мг триазоламмен бір мезгілде қолданылатын тәулігіне 200 мг флуконазол триазоламның AUC және жартылай шығарылу кезеңін, тиісінше, 4,4 есе және 2,3 есе арттырды.Триазоламды флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда триазолам әсерінің күшеюі және ұзаққа созылуы байқалды.Егер флуконазолмен емделіп жүрген пациенттерге бензодиазепиндерді бір мезгілде қолдану қажет болса, бензодиазепиндер дозасын азайту мүмкіндігін қарастыру және пациенттердің жай-күйіне тиісті мониторинг өткізу керек.Карбамазепин: флуконазол карбамазепин метаболизмін бәсеңдетеді және қан сарысуында карбамазепин деңгейінің 30% артуына алып келеді.Карбамазепин тарапынан уыттылық көріністерінің даму қаупі бар.Карбамазепин дозасын препараттың концентрация деңгейіне және оның әсеріне қарай түзету қажет болуы мүмкін.Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кейбір кальций өзекшелерінің антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді.Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелік әсерін арттыруы мүмкін.Жағымсыз реакцияларға мұқият мониторинг өткізу ұсынылады.Целекоксиб: флуконазол (күніне 200 мг) мен целекоксиб (200 мг) бір мезгілде қолданылғанда целекоксиб Сmaх және AUC мәндері, тиісінше, 68% және 134% жоғарылады.Флуконазолды бір мезгілде қолданғанда целекоксиб дозасын екі есе азайту қажет болуы мүмкін.Циклофосфамид: Циклофосфамид пен флуконазолды бір мезгілде қолдану қан сарысуында билирубин мен креатинин деңгейлерінің жоғарылауына әкеледі.Бұл препараттарды қан сарысуындағы билирубин мен креатинин концентрацияларының жоғарылау қаупін ескеріп, бір мезгілде қолдануға болады.Фентанил: фентанил мен флуконазол арасында болуы мүмкін өзара әрекеттесу салдарынан өліммен аяқталған фентанилмен уыттанудың бір жағдайы хабарланды.Флуконазолдың дені сау еріктілерде фентанил элиминациясын едәуір баяулататыны анықталды.Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныстың тарылуына әкелуі мүмкін, сондықтан пациенттің жай-күйін мұқият бақылап отыру керек.Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері: Флуконазол мен CYP3A4 (аторвастатин және симвастатин) арқылы немесе CYP2C9 (флувастатин) арқылы метаболизденетін ГМК-КоА-редуктаза тежегіштерін бір мезгілде қолдану миопатия мен рабдомиолиздің даму қаупін арттырады.Осы препараттарды бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда миопатия және рабдомиолиз симптомдарының туындауына қатысты пациентті мұқият қадағалап, креатинкиназа деңгейіне мониторинг өткізу керек.Креатинкиназа деңгейі едәуір жоғарылаған жағдайда, сондай-ақ миопатия/рабдомиолиз диагностикаланғанда немесе күмән тудырғанда ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолдануды тоқтату керек.Ибрутиниб: флуконазол сияқты орташа CYP3A4 тежегіштері плазмадағы ибрутиниб концентрациясын жоғарылатады және уыттылық қаупін арттыруы мүмкін.Егер осындай біріктірілімді қолданбау мүмкін болмаса, тежегішті қолдану кезеңінде ибрутиниб дозасын тәулігіне 1 рет 280 мг (екі капсулаға) дейін азайту және мұқият клиникалық бақылауды қамтамасыз ету керек.Ивакафтор: муковисцидоздық жарғақша арқылы өткізгіштік реттегішін (CFTR) күшейтуші - ивакафтормен бір мезгілде қолдану ивакафтор әсерін 3 есе, ал гидроксиметил-ивакафтор (M1) әсерін 1,9 есе арттырды.Флуконазол және эритромицин сияқты орташа CYP3A тежегіштерін бір мезгілде қабылдайтын пациенттер үшін күніне 1 рет ивакафтор дозасын 150 мг дейін азайту ұсынылады.Олапариб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері плазмада олапариб концентрациясын арттырады
• осындай біріктірілімді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.Егер біріктірілімді болдырмау мүмкін болмаса, олапариб дозасын күніне 2 рет 200 мг дейін шектеу керек.Циклоспорин: флуконазол циклоспорин AUC және концентрациясын едәуір арттырады.Күніне 200 мг флуконазолмен циклоспоринді (күніне 2,7 мг/кг) бір мезгілде қолданғанда циклоспорин АUC 1,8 есе артуы байқалды.Осы біріктірілімді циклоспорин дозасын азайту кезінде оның концентрациясына қарай қолдануға болады.Эверолимус: in vivo немесе in vitro зерттеулері жүргізілмесе де, флуконазол CYP3A4 тежелуі салдарынан қан сарысуында эверолимус концентрациясын арттыруы мүмкін.Сиролимус: флуконазол CYP3A4 және P-гликопротеин әсер етуімен сиролимус метаболизмін бәсеңдету арқылы, ықтималды түрде, қан плазмасында сиролимус концентрациясын арттырады.Бұл препараттарды концентрация деңгейіне және препараттың әсеріне қарай сиролимус дозасын түзету шартымен бір мезгілде қолдануға болады.Такролимус: флуконазол CYP3A4 әсерімен ішекте такролимус метаболизмін тежеу нәтижесінде қан сарысуында пероральді қолданылған такролимус концентрациясын 5 есеге дейін арттыра алады.Такролимус вена ішіне қолданылғанда фармакокинетикасының елеулі өзгерістері байқалмады.Такролимустың жоғары деңгейлері нефроуыттылықпен байланысты болды.Такролимустың пероральді дозасын оның концентрациясына қарай төмендету керек.Лозартан: флуконазол лозартанды қолдану кезінде ангиотензин II рецепторларына антагонизмнің көп бөлігіне жауапты лозартанның өзінің белсенді метаболитіне (Е-31 74) дейінгі метаболизмін бәсеңдетеді.Пациенттердің артериялық қысымына тұрақты мониторинг өткізуге кеңес беріледі.Метадон: флуконазол қан сарысуындағы метадон концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.Метадон дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): флурбипрофен монотерапиясымен салыстырғанда, флуконазолмен бір мезгілде қолдану кезінде флурбипрофеннің ең жоғары концентрациясы (Сmах) мен AUC мәндері, тиісінше, 23% және 81% артты.Осыған ұқсас фармакологиялық белсенді изомер [S-(+) - ибупрофен] Сmах және AUC мәндері флуконазолды ракемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде қолданғанда, рацемиялық ибупрофен монотерапиясымен салыстырғанда, тиісінше, 15% және 82% жоғарылады.Флуконазолдың CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелік әсерін арттыру қабілеті зор.ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз реакцияларына және уыттылығына жиі мониторинг өткізу ұсынылды.ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Фенитоин: флуконазол бауырдағы фенитоин метаболизмін бәсеңдетеді.Вена ішіне 200 мг флуконазол мен 250 мг фенитоинді бір мезгілде көп рет қолдану фенитоин AUC24 75% және Сmin 128% артуын туындатты.Препараттарды бірге қолдану кезінде фенитоин уыттылығынан сақтану үшін қан сарысуында фенитоин концентрациясын бақылап отыру қажет.Преднизон: бауыр трансплантациясынан кейін пациентте преднизон қолдану аясында флуконазолмен емдеудің үш айлық курсын тоқтатудан кейін туындаған бүйрек үсті бездері қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамыған жағдай хабарланды.Флуконазолды тоқтату СУР3А4 белсенділігінің күшеюін туғызуы ықтимал, бұл преднизон метаболизмінің жеделдеуіне әкелді.Флуконазолмен және преднизонмен ұзақ мерзімді емнен өтетін пациенттер бүйрек үсті бездері қыртысының жеткіліксіздігін анықтау мақсатында флуконазолды тоқтату кезінде мұқият қадғалауда болуы тиіс.Рифабутин: флуконазол сарысуда рифабутин концентрациясын арттырады, бұл рифабутиннің AUC мәнінің 80% дейін артуына алып келеді.Флуконазол мен рифабутинді бір мезгілде қолданған пациенттерде увеит жағдайлары хабарланды.Біріктіріп емдеу кезінде рифабутиннің уытты әсер ету симптомдарына назар аудару қажет.Саквинавир: CYP3A4 ферментімен бауырда саквинавир метаболизмінің бәсеңдеуі салдарынан және Р-гликопротеинді тежеу арқылы флуконазол саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін, тиісінше, шамамен 50% және 55% арттырады.Саквинавир/ритонавирмен өзара әрекеттесу зерттелмеді, сондықтан ол өте айқын сипатта болуы мүмкін.Саквинавир дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Сульфонилмочевина препараттары: флуконазол дені сау еріктілерде бір мезгілде пероральді қолданылатын сульфонилмочевина препараттарының (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) қан сарысуынан жартылай шығарылу кезеңін ұзартты.Қандағы глюкоза деңгейін жүйеді бақылап отыру, ал қажет болғанда сульфонилмочевина препараттарының дозасын дер мезгілінде азайту ұсынылады.Теофиллин: өзара әрекеттесудің плацебо-бақыланатын зерттеуінде флуконазолды 14 күн бойы 200 мг дозада қолдану қан плазмасынан теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18% төмендеуіне әкелді.Теофиллиннің жоғары дозаларын қабылдайтын немесе өзге жағдайда теофиллиннің уытты әсерінің жоғары қаупіне ұшырайтын пациенттер флуконазолды қолдану кезінде теофиллиннің уыттылық белгілерін анықтау үшін қадағалауда болуы тиіс.Егер уыттылық белгілері пайда болса, емдеуді өзгерту қажет.Тофацитиниб: тофацитиниб әсері оны бір мезгілде CYP3A4 орташа тежелуін және CYP2C19 күшті тежелуін қамтамасыз ететін дәрілік препараттармен (мысалы, флуконазолмен) бірге қолданғанда артады.Сол себепті, осындай препараттармен бір мезгілде қолданғанда тофацитиниб дозасын тәулігіне 1 рет 5 мг дейін азайту ұсынылады.Қабіршөп алкалоидтары: флуконазол ықтималды түрде CYP3A4 тежелуіне орай, қан плазмасындағы қабіршөп алкалоидтары (мысалы, винкристин және винбластин) концентрациясының және нейроуытты әсерлерінің артуына әкелуі мүмкін.А дәрумені: транс-ретиной қышқылын (А дәруменінің қышқыл түрі) және флуконазолды бір мезгілде толық қолданған бір пациентте флуконазолды тоқтатудан кейін жоғалып кеткен мидың жалған ісігі түрінде орталық жүйке жүйесі (ОЖЖ) тарапынан жағымсыз реакциялар байқалуы хабарланды.Бұл дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болады, ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакцияларға мониторинг өткізу ұсынылады.Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): ер жынысты дені сау еріктінің сегізінде вориконазол (1 күні әр 12 сағат сайын 400 мг, ал одан кейін 2,5 күн бойы әр 12 сағат сайын 200 мг) мен флуконазолды (1 күні 400 мг, одан кейін 4 күн бойы әр 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде пероральді қолдану вориконазол Cmax және AUCτ мәндерінің, тиісінше, орта есеппен 57% (90% СА: 20%, 107%) және 79% (90% СА: 40%, 128%) артуына алып келді.Осындай әсерін жоюға болатын вориконазол мен флуконазол дозасын және/немесе қолдану жиілігін төмендету белгіленбеді.Флуконазолдан кейін вориконазол қолданылғанда вориконазолдың жағымсыз әсерлеріне мониторинг өткізу керек.Зидовудин: флуконазол зидовудиннің Сmах және AUC мәндерін, тиісінше, 84% және 74% арттырады, бұл пероральді қабылдағанда зидовудин клиренсінің шамамен 45% төмендеуімен байланысты.Флуконазолмен біріктірілімде қолданудан кейін зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 128% ұзарды.Осы біріктірілімді қабылдайтын пациенттер зидовудинмен байланысты қолайсыз реакцияларды мониторингтеу үшін қадағалауда болуы тиіс.Зидовудин дозасын азайту мәселесі қарастырылу керек.Азитромицин: дені сау 18 еріктінің қатысуымен ашық рандомизацияланған үш жақты айқаспалы зерттеуде азитромициннің 1200 мг бір реттік пероральді дозасының флуконазолдың 800 мг бір реттік пероральді дозасының фармакокинетикасына әсері, сондай-ақ флуконазолдың азитромицин фармакокинетикасына әсерлері бағаланды.Флуконазол мен азитромицин арасында елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу болмады.Пероральді контрацептивтер: флуконазолды бірнеше рет қабылдау аясында біріктірілген пероральді контрацептивті қолданумен екі фармакокинетикалық зерттеу жүргізілді.Флуконазолды 50 мг дозада қолданғанда гормондар деңгейлеріне айтарлықтай әсері болмады, алайда күніне 200 мг қолданғанда этинил эстрадиол және левоноргестрел AUC мәндерінің, тиісінше, 40% және 24% жоғарылауы байқалды.Осылайша, флуконазолдың атап көрсетілген дозаларын бірнеше рет қабылдаудың біріктірілген пероральді контрацептивтер тиімділігіне ықпалын тигізуі екіталай

• Цизаприд: возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт».В контролируемом исследовании одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в день и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в день приводило к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTc.Терфенадин: в связи с возникновением серьезных сердечных аритмий вследствие удлинения интервала QTc одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг в день или выше при лечении терфенадином противопоказано.Прием флуконазола в дозах ниже 400 мг в день одновременно с терфенадином должен проводиться под наблюдением врача.Астемизол: одновременное применение снижает клиренс астемизола.Повышенные концентрации астемизола в плазме могут приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях - к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт».Пимозид: одновременное применение может приводить к подавлению метаболизма пимозида.Повышение концентраций пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях - к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт».Хинидин: одновременное применение может приводить к подавлению метаболизма хинидина.Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и в редких случаях - возникновением желудочковой тахикардии типа «пируэт».Эритромицин: одновременное применение потенциально повышает риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности.Одновременное применение следующих лекарственных средств не рекомендовано:
  
  Галофантрин: флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови из-за ингибирующего действия на CYP3A4.Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально способно повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности.Одновременное применение лекарственных средств, которые необходимо применять с осторожностью:
  
  Амиодарон: одновременное применение может удлинять интервал QT.Следует проявлять осторожность при необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона, особенно при приеме высоких доз флуконазола (800 мг).Одновременное применение следующих лекарственных средств требует соблюдения мер предосторожности и коррекции доз:
  
  Действие других лекарственных средств на флуконазол
  
  Рифампицин: одновременное применение приводило к 25% снижению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 20% сокращению периода полувыведения флуконазола.Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рассматривать возможность повышения дозы флуконазола.Исследования взаимодействия показали, что при пероральном применении флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения тела при трансплантации костного мозга не наблюдается клинически значимого нарушения абсорбции флуконазола.Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное применение многократных доз гидрохлоротиазида здоровыми добровольцами, принимающими флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%.При такой выраженности воздействия не требуется изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.Действие флуконазола на другие лекарственные средства
  
  Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изоферментов 2C9 и 3A4.Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19.В дополнение к наблюдавшимся/задокументированным взаимодействиям, указанным ниже, существует риск повышения в плазме крови концентраций других веществ, метаболизирующихся посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, применяемых одновременно с флуконазолом.По этой причине необходимо соблюдать осторожность при применении подобных комбинаций и осуществлять тщательный контроль состояния пациентов.По причине длительного периода полувыведения флуконазола его фермент-ингибирующий эффект сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения терапии.Альфентанил: при применении флуконазола (400 мг) одновременно с внутривенным введением альфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев наблюдалось 2-кратное повышение AUC10 альфентанила, вероятно, из-за ингибирования СYP3A4.Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю.В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.Амфотерицин В: одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным и сниженным иммунитетом выявило небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С.albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus.Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.Антикоагулянты: при пострегистрационном применении, как и в случае с другими азольными противогрибковыми средствами, наблюдались явления (синяки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождающиеся увеличением протромбинового времени, у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином.При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось увеличение протромбинового времени до 2-кратного значения, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9.У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового типа или индандионовые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени.Может требоваться коррекция дозы антикоагулянта.Бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам, триазолам): назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов.Одновременное применение флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг перорально вызывало увеличение AUC и периода полувыведения мидазолама в 3,7 раза и 2,2 раза соответственно.Флуконазол 200 мг в сутки, применяемый одновременно с триазоламом 0,25 мг перорально, увеличивал AUC и период полувыведения триазолама в 4,4 раза и 2,3 раза соответственно.При одновременном применении триазолама с флуконазолом наблюдались потенцирование и пролонгирование действия триазолама.Если одновременное применение бензодиазепинов требуется пациентам, подвергающимся терапии флуконазолом, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов.Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%.Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина.Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4.Флуконазол потенциально может повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов.Рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных реакций.Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в день) и целекоксиба (200 мг) значения Сmaх и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно.Может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое при одновременном применении флуконазола.Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови.Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.Фентанил: сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом с летальным исходом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом.Установлено, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила у здоровых добровольцев.Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента.Может потребоваться коррекция дозы фентанила.Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, которые метаболизируются посредством CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или посредством CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза.В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы.В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз, применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3А4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут увеличивать риск токсичности.Если применения такой комбинации невозможно избежать, следует снизить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (две капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), повышало воздействие ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (M1) - в 1,9 раза.Снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в день рекомендовано для пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы CYP3A, таких как флуконазол и эритромицин.Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации олапариба в плазме
• одновременное применение такой комбинации не рекомендуется.Если комбинации нельзя избежать, следует ограничить дозу олапариба до 200 мг 2 раза в день.Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина.При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и циклоспорина (2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось повышение АUC циклоспорина в 1,8 раза.Данное сочетание может применяться при снижении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.Эверолимус: хотя исследования in vivo или in vitro не проводились, флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования CYP3A4.Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса под действием CYP3A4 и P-гликопротеина.Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию применяемого перорально такролимуса в сыворотке крови до 5 раз в результате ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике под действием CYP3A4.При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики.Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью.Пероральную дозу такролимуса следует снижать в зависимости от его концентрации.Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), ответственного за большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана.Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови.Может требоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС): значения максимальной концентрации (Cmax) и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно при одновременном применении с флуконазолом в сравнении с монотерапией флурбипрофеном.Аналогичным образом значения Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+) - ибупрофена] повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) в сравнении с монотерапией рацемическим ибупрофеном.Флуконазол потенциально способен повышать системное воздействие других НПВС, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендовано осуществлять мониторинг нежелательных реакций и токсичности, связанных с НПВС.Может потребоваться коррекция дозы НПВС.Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени.Одновременное повторное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызвало увеличение AUC24 фенитоина на 75% и Сmin на 128%.При совместном применении препаратов необходимо контролировать концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание токсичности фенитоина.Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом.Вероятно, отмена флуконазола вызвала усиление активности CYP3А4, что привело к ускорению метаболизма преднизона.Пациенты, проходящие долгосрочное лечение флуконазолом и преднизоном, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с целью выявления недостаточности коры надпочечников.Рифабутин: флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке, что приводит к повышению значения AUC рифабутина до 80%.Сообщалось о случаях увеита у пациентов, одновременно применявших флуконазол и рифабутин.При комбинированном лечении необходимо обращать внимание на симптомы токсического действия рифабутина.Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование Р-гликопротеина.Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не исследовалось, поэтому оно может носить еще более выраженный характер.Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.Препараты сульфонилмочевины: флуконазол увеличивал период полувыведения одновременно применяемых перорально препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида) из сыворотки крови у здоровых добровольцев.Рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы препаратов сульфонилмочевины.Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к 18% снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы крови.Пациенты, принимающие высокие дозы теофиллина или в ином случае подвергающиеся повышенному риску токсического действия теофиллина, должны находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности теофиллина при применении флуконазола.При возникновении признаков токсичности необходимо изменить лечение.Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба повышается при совместном его применении с лекарственными препаратами, обеспечивающими одновременно умеренное ингибирование CYP3A4 и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазолом).По этой причине при одновременном применении с такими препаратами рекомендуется снижать дозировку тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки.Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может привести к повышению концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял all-транс-ретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались нежелательные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга, которая исчезла после отмены флуконазола.Эти лекарственные средства можно применять одновременно, рекомендован мониторинг нежелательных реакций со стороны ЦНС.Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное пероральное применение вориконазола (400 мг каждые 12 часов в день 1, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в день 1, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) восемью здоровыми добровольцами мужского пола привело к повышению Cmax и AUCτ вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно.Снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола, которое устранило бы подобный эффект, не было установлено.При применении вориконазола после флуконазола следует проводить мониторинг нежелательных эффектов вориконазола.Зидовудин: флуконазол повышает Сmах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что связано со снижением клиренса зидовудина при пероральном приеме приблизительно на 45%.Период полувыведения зидовудина увеличивался приблизительно на 128% после комбинированного лечения с флуконазолом.Пациенты, получающие эту комбинацию, должны быть под наблюдением для мониторинга неблагоприятных реакций, связанных с зидовудином.Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы зидовудина.Азитромицин: открытое рандомизированное трехстороннее перекрестное исследование с участием 18 здоровых добровольцев оценивало эффект однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также эффекты флуконазола на фармакокинетику азитромицина.Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не было обнаружено.Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования с применением комбинированного перорального контрацептива на фоне многократного приема флуконазола.При применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровни гормонов установлено не было, однако при применении 200 мг в день наблюдалось повышение значений AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24% соответственно.Таким образом, многократный прием указанных доз флуконазола вряд ли будет оказывать влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов