С-МЕЗОЛ 0,04 N1 ФЛ

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и инфузий, 40 мг

Состав

активное вещество - эзомепразол натрия 42.55 мг, эквивалентно 40 мг эзомепразолу

вспомогательные вещества:

• маннитол
• натрия карбонат
• натрия гидроксид

Фармакодинамика

С-МЕЗОЛ является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования кислотного насоса в париетальных клетках. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Механизм действия

С-МЕЗОЛ является слабым основанием, концентрируется и переходит в активную форму в сильнокислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует кислотный насос - фермент Н+, К+- АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции кислоты.

Влияние на секрецию кислоты в желудке

После приема эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг в течение 5 дней пациентами с гастро-эзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) с наличием симптомов значение желудочного рН было выше 4 в течение в среднем 13 и 17 часов из 24 часов.

Анализ фармакокинетических данных позволил выявить взаимосвязь между ингибированием секреции кислоты и концентрацией препарата в плазме после приёма внутрь (для оценки концентрации использовали параметр AUC- площадь под кривой «концентрация-время»).

При внутривенном введении 80 мг эзомепразола в виде болюсной инфузии в течение 30 минут, предшествующем длительной внутривенной инфузии 8 мг/ч в течение 23,5 часов, значение внутрижелудочного рН выше 4 и выше 6 у здоровых добровольцев поддерживалось в течение, в среднем, 21 часа и 11-13 часов из 24 часов, соответственно.

Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции кислоты

Заживление рефлюкс-эзофагита при лечении С-МЕЗОЛом в дозе 40 мг наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% пациентов через 8 недель терапии.

Фармакокинетика

Распределение

Объем распределения при равновесной концентрации составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол связывается с белками плазмы на 97%.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизируется при участии специфической полиморфной изоформы СYР2С19, при этом образуются гидрокси- и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется другой специфической изоформой CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола - основной метаболит, определяемый в плазме.

Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с активным ферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом).

Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного приема препарата и 9 л/ч - при повторных приемах. Период полувыведения составляет 1,3 часа при повторных приемах препарата один раз в сутки. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) увеличивается при повторном введении. Это увеличение является дозо- и время- зависимым, что является следствием снижения метаболизма при первом прохождении через печень, а также снижения системного клиренса, вероятно, вызванных тем, что эзомепразол и/или его сульфосодержащий метаболит ингибируют фермент CYP2C19.

При ежедневном введении препарата один раз в сутки эзомепразол полностью выводится из плазмы в перерыве между введениями, тенденции к кумуляции препарата не отмечается.

При повторном внутривенном введении эзомепразола в дозе 40 мг средняя пиковая концентрация в плазме составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. При приеме внутрь аналогичных доз средняя плазменная пиковая концентрация составляет 4,6 мкмоль/л. Несколько меньше увеличивается общая экспозиция (приблизительно на 30%) при внутривенном введении эзомепразола по сравнению с пероральным приемом.

Нелинейное увеличение AUC наблюдается после внутривенного введения эзомепразола в виде 30-минутной инфузии (40 мг, 80 мг и 120 мг) с после-дующей продолжительной инфузией (4 мг/ч или 8 мг/ч) в течение 23,5 ч.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию кислоты в желудке. При пероральном применении до 80% дозы препарата выводится в виде метаболитов с мочой, другая часть - с фекалиями. В моче обнаруживается менее 1% неизмененного эзомепразола.

Особенности фармакокинетики в некоторых группах пациентов

Приблизительно у 1- 2% населения снижена активность фермента CYP2C19 (пациенты с медленным метаболизмом). У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, осуществляется с помощью CYP3A4, и при повторном приеме внутрь 40 мг эзомепразола однократно в сутки средняя площадь под кривой «концентрация - время» на 100% выше, чем у пациентов с активным ферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом). Средние значения пиковых концентраций в плазме у пациентов с медленным метаболизмом повышены приблизительно на 60%. Сходные различия выявлены при внутривенном введении эзомепразола. Отмеченные особенности не влияют на дозировку и способ применения эзомепразола.

У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола существенно не изменяется.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени скорость метаболизма снижена, что приводит к удвоению площади под кривой «концентрация - время» для эзомепразола. Поэтому максимальная доза эзомепразола для пациентов с тяжелым нарушением функции печени составляет 20 мг/сутки и ее не следует превышать. Тенденции к кумуляции эзомепразола и его основных метаболитов при введении препарата один раз в сутки не отмечается.

Изучение фармакокинетики у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек не изменяется.

Побочные действия

Часто (>1/100, <1/10)

- головная боль

- тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм, рвота, запор

Менее часто (>1/1000, <1/100)

- дерматит, зуд, крапивница, сыпь

- головокружение

- сухость во рту

- бессонница, парестезия, сонливость

- повышение активности "печеночных" ферментов

- периферические отеки

- нечеткость зрения

Редко (>1/10000, <1/1000)

- лейкопения, тромбоцитопения

- аллергические реакции:

• лихорадка, ангионевротический отек,
  
  анафилактическая реакция/анафилактический шок
  
  - возбуждение, депрессия, недомогание, замешательство
  
  - нарушение вкуса
  
  - гипонатриемия
  
  - бронхоспазм
  
  - стоматит и желудочно-кишечный кандидоз
  
  - гепатит с (или без) желтухой
  
  - фотосенсибилизация, алопеция
  
  - артралгии, миалгии, перелом бедра, запястья или позвоночника
  
  - потливость
  
  Очень редко (<
• 1/10000)
  
  - агранулоцитоз, панцитопения
  
  - галлюцинации (преимущественно у ослабленных пациентов), агрессивное поведение
  
  - печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с
  
  заболеваниями печени
  
  - мультиформная экссудативная эритема
  
  - синдром Стивенса-Джонсона
  
  - токсический эпидермальный некролиз
  
  - мышечная слабость
  
  - интерстициальный нефрит
  
  - гинекомастия
  
  - гипомагниемия, тяжелая гипомагниемия может привести к гипокальциемии
  
  - микроскопический колит
  
  Сообщалось об отдельных случаях необратимого нарушения зрения при внутривенном введении омепразола пациентам в критическом состоянии, особенно при введении высоких доз, причинной связи с приёмом препарата не установлено

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

При наличии любых тревожных симптомов (например, таких как значительная спонтанная потеря массы тела, повторяющаяся рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка), следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение С-МЕЗОЛом может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

С осторожностью:

• пациентам с тяжелой почечной недостаточностью

Лечение ингибиторами протонной помпы может привести к незначительному увеличению риска возникновения желудочно-кишечных инфекций, вызываемых Salmonella и Campylobacter.У пациентов, принимающих антисекреторные препараты в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке.Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции кислоты.Кисты доброкачественные и носят обратимый характер.

Всасывание витамина B12

Эзомепразол, как и все кислотоупорные лекарства, может снижать всасывание витамина B12 (цианокобаламина) из-за гипо- или ахлоргидрии.Это следует учитывать у пациентов с уменьшенными объемами тела или факторами риска для снижения всасывания витамина B12 при длительной терапии.

Гипомагниемия

Сообщалось о сильной гипомагниемии у пациентов, получавших ингибиторы протонной помпы, такие как эзомепразол в течение как минимум трех месяцев, а в большинстве случаев в течение года.Серьезные проявления гипомагниемии, такие как усталость, тетания, бред, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, могут возникать без явных симптомов и быть упущены.У большинства пострадавших пациентов гипомагниемия улучшилась после замены магния и прекращения ингибиторов протоновой помпы.Для пациентов, которые, как ожидается, будут проходить длительное лечение или которые получат ингибиторы протоновой помпы с дигоксином или лекарственными средствами, которые могут вызывать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны рассмотреть возможность измерения уровня магния перед началом лечения и периодически во время лечения.

Риск развития перелома

Ингибиторы протонного насоса, особенно если они используются в высоких дозах и при длительной терапии (> 1 года), могут незначительно увеличить риск перелома бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других признанных факторов риска.Ингибиторы протонного насоса могут увеличить общий риск перелома на 10-40%.Некоторое это увеличение может быть связано с другими факторами риска.Пациенты с риском остеопороза должны получать уход в соответствии с текущими клиническими рекомендациями, а также иметь достаточное потребление витамина D и кальция.

Подострая кожная красная волчанка

Ингибиторы протонного насоса связаны с очень частыми случаями подострой кожной красной волчанки.Если возникают патологические изменения, особенно на участках кожи, подверженных солнцу, и сопровождаются артралгией, пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью, а медицинский работник должен рассмотреть возможность прекращения приема С-МЕЗОЛа.Подострая кожная красная волчанка после предыдущей обработки ингибитором протонного насоса может увеличить риск подострой кожной красной волчанки наряду с другими ингибиторами протонного насоса.

Комбинация с другими лекарственными средствами

Совместное введение эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется.Если предположить, что комбинация атазанавира с ингибитором протонного насоса неизбежна, рекомендуется тщательный клинический мониторинг в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг со 100 мг ритонавира.Не следует превышать 20 мг эзомепразола.

Эзомепразол является ингибитором CYP2C19.При начале или прекращении лечения эзомепразолом следует рассмотреть возможность взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизируемыми через CYP2C19.Наблюдается взаимодействие между клопидогрелем и эзомепразолом.Клиническая значимость этого взаимодействия неясна.В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного использования эзомепразола и клопидогреля.

Изменение лабораторных данных

Повышенный уровень хромогранина A (CgA) может препятствовать исследованиям нейроэндокринных опухолей.Чтобы избежать этого вмешательства, лечение эзомепразолом следует прекратить в течение как минимум 5 дней перед измерением CgA.Если уровни CgA и гастрин не возвращаются в контрольный диапазон после первоначального измерения, испытания следует повторять через 14 дней после прекращения лечения ингибитором протонного насоса.



Беременность и период лактации

В настоящее время данные о применении эзомепразола в период беременности ограничены.Назначать препарат в период беременности следует только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия лекарственного средства, такие как головокружение, помутнение зрения, следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Показания

С-МЕЗОЛ для внутривенного введения показан в качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности её проведения:

• - гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь у пациентов с эзофагитом
  
  и/или выраженными симптомами рефлюксной болезни
  
  - лечение и профилактика пептических язв желудка
• связанных с приёмом
  
  нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)
  
  - предотвращение повторного кровотечения после терапевтической эндоскопии при остром кровотечении язв желудка или двенадцатиперстной кишки

Противопоказания

- известная повышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным

бензимидазолам или другим ингредиентам препарата

- совместное применение с нелфинавиром

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных

по безопасности и эффективности)

Лекарственное взаимодействие

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Подавление кислотности желудочного сока на фоне лечения эзомепразолом и другими Ингибитор протоновой помпы (ИПП) может привести к изменению абсорбции препаратов, всасывание которых зависит от кислотности среды. Эзомепразол, как и другие препараты, снижающие секрецию кислоты в желудке, может приводить к снижению абсорбции кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба. В тоже время при совместном приеме эзомепразола с дигоксином, концентрация последнего может увеличиваться. При совместном приеме ИПП и метотрексата, отмечается увеличение концентрации у некоторых пациентов. При применении метотрексата в высоких дозах необходимо приостановить прием эзомепразола.

В случаях, когда атазанавир и нелфинавир принимались одновременно с омепразолом, было отмечено понижение уровня этих препаратов в сыворотке, поэтому их сочетанное применение следует избегать. Совместное назначение омепразола в дозе 40 мг в один раз сутки и атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг приводило к существенному снижению значений AUC, а также максимальной и минимальной концентраций атазанавира. Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияния омепразола на концентрацию атазанавира. Поэтому не следует назначать эзомепразол совместно с атазанавиром, а одновременное назначение эзомепразола и нелфинавира исключается.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP2C19

С-МЕЗОЛ ингибирует CYP2C19 - основной фермент, участвующий в его метаболизме. Совместное применение эзомепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме и потребовать снижения дозы. Исследования in vivo лекарственных взаимодействий эзомепразола при введении внутривенно больших дозировок (80 мг + 8 мг/ч) не проводились. Эффект, оказываемый эзомепразолом на препараты, в метаболизме которых принимает участие CYP2C19, может быть более выраженным при внутривенном введении препарата, поэтому следует тщательно наблюдать пациентов в течение 3 дней с момента внутривенного введения с целью своевременного обнаружения побочных эффектов.

Диазепам

При пероральном совместном приеме 30 мг С-МЕЗОЛа и диазепама на 45% снижается клиренс диазепама, который является субстратом CYP2C19.

Фенитоин

При совместном приеме С-МЕЗОЛа перорально в дозе 40 мг и фенитоина у больных эпилепсией на 13% повышалась остаточная концентрация фенитоина в плазме. В связи с этим рекомендуется контроль концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.

Варфарин

При назначении С-МЕЗОЛа перорально в дозе 40 мг пациентам, получающим варфарин, время коагуляции оставалось в пределах допустимых значений. Однако сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения индекса МНО (международное нормализованное отношение) при совместном применении варфарина и эзомепразола.

Мониторинг рекомендуется при инициировании и прекращении сопутствующего лечения эзомепразолом во время лечения варфарином или другими производными кумарина.

Цизаприд

Совместный пероральный прием С-МЕЗОЛа в дозе 40 мг и цизаприда на 32% повышал величину площади под кривой "концентрация - время" (AUC) и на 31% увеличивал период полувыведения (t1/2) для цизаприда; пиковые концентрации цизаприда в плазме при этом значительно не изменялись. Незначительное удлинение интервала QT, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при добавлении эзомепразола не увеличивалось.

Амоксициллин или хинидин

Показано, что С-МЕЗОЛ не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики амоксициллина и хинидина.

Циклоспорин

Совместное назначение с эзомепразолом приводило к увеличению концентрации такролимуса в сыворотке. Следует проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а так же функции почек (клиренс креатинина), при необходимости проводить коррекцию дозы такролимуса.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику С-МЕЗОЛа.

В метаболизме С-МЕЗОЛа участвуют CYP2C19 и CYP3A4. Совместное пероральное применение С-МЕЗОЛа и ингибитора CYP3А4, кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) приводит к двукратному увеличению значения AUC для эзомепразола. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP3А4 и CYP2C19, например, вориконазола, может приводить к удвоению воздействия эзомепразола. В таких случаях не требуется коррекции дозы С-МЕЗОЛа. Однако, коррекция дозировки может потребоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и при длительной терапии.