ФЛУКОНАЗОЛ-ТК 0,05 N10 КАПС

Лекарственная форма

Капсулалар, 50 мг



Капсулы, 50 мг

Состав

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - 50 мг флуконазол

қосымша заттар:

• лактоза моногидраты
• аэросил (коллоидты кремнийдің қостотығы)
• магний стеараты

• темірдің қара тотығы (Е 172), титанның қостотығы (Е 171), желатин
• корпустың құрамы: титанның қостотығы (Е 171), хинолинді сары (Е 104), қан қызыл (Е 124), патенттелген көк (Е 131), бриллиантты қара (Е 151), желатин

• лактозы моногидрат
• аэросил (кремния диоксид коллоидный)
• магния стеарат

• железа оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин
• состав корпуса: титана диоксид (Е 171), желтый хинолиновый (Е 104), красный пунцовый (Е 124), патентованный голубой (Е 131), бриллиантовый черный (Е 151), желатин

Фармакодинамика

Флуконазол-ТК - зеңге қарсы синтетикалық препарат, триазолдар тобына жатады. Оның әсерінің бастапқы механизмі Р450 цитохромының қатысы бар зеңдік 14 альфа-ланостерол-деметилденуді басу болып табылады, бұл зеңдік эргостеролдың биосинтезінің ажырамас сатысына жатады. 14 альфа-метил-стеролдардың жинақталуы одан кейін зең жасушасының жарғақшасының эргостеролды жоғалтуымен өзара байланысады және флуконазолдың зеңге қарсы белсенділігіне жауап беруі мүмкін. Флуконазол Р450 цитохромы ферменттерінің әр түрлі жүйелеріне қарағанда Р450 цитохромының зеңдік ферменттеріне көбірек іріктелгендігін көрсетті.

Фунгистатикалық әсері бар және көптеген патогенді зеңдерге, мысалы, Candidaspp. (C. albicans, С. tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidio idesimmitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporo thrixschenkii, Paracoccidioides brasiliensis, сондай-ақ көптеген дерматофиттерге қатысты белсенді. Aspergillus spp. және Penicillium marneffei қатысты белсенділігі аз. Препаратқа С. krusei, С. glabrato, Fusariumspp. және зигомицеттер төзімді.



Флуконазол-ТК - синтетический противогрибковый препарат, группы триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14 альфа-метил стеролов коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол показал наличие большей селективности к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450.Обладает фунгистатическим действием и активен в отношении многих патогенных грибков, таких как Candidaspp. (C. albicans, С. tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidio idesimmitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporo thrixschenkii, Paracoccidioides brasiliensis, а также в отношении большинства дерматофитов. Менее активен в отношении Aspergillusspp. и Penicilliummarneffei. К препарату устойчивы С. krusei, С. glabrato, Fusariumspp. и зигомицеты.

Фармакокинетика

Препарат жақсы сіңеді, оның биожетімділігі 90%-дан асады. Флуконазолдың 11-12%-ы қан плазмасы ақуыздарымен байланысады. Флуконазол ликворды қоса, организмнің барлық сұйықтығына жақсы өтеді. Терінің мүйізгекті қабатында, эпидермисте, дермада және тер сұйықтығында сарысудағыдан асып түсетін концентрацияға жетеді. Флуконазол терінің мүйізгекті қабатына жиналады, емдеуді аяқтағаннан кейін 6 айдан соң препарат тырнақтардан табылады. Қан плазмасында ең жоғары деңгейіне 0,5-1,5 сағат ішінде жетеді. Жартылай шығарылу кезеңі 30 сағатты құрайды, ол препаратты тәулігіне 1 рет немесе бір реттік қолдануға мүмкіндік береді. Негізінен бүйрек арқылы бөлініп шығады; 80%-ы несепте өзгермеген күйінде анықталады. Препараттың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал.

Бүйрек жеткіліксіздігіндегі фармакокинетикасы

Ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (шумақтық сүзіліс жылдамдығы (ШСЖ) < 20 мл/мин) жартылай шығарылу кезеңі 30 сағаттан 98 сағатқа дейін ұзарады. Сондықтан дозасын азайту қажет. Флуконазол гемодиализ арқылы шығарылады, және аз дәрежеде, перитонеальді диализ арқылы шығарылады. 3 сағатқа созылған гемодиализ сеансы флуконазолдың қан плазмасындағы концентрациясын шамамен 50% төмендетеді.

Егде жастағы пациенттердегі фармакокинетикасы

Фармакокинетикалық зерттеулер 65 жастағы және одан үлкен 22 пациенттің қатысуымен 50 мг флуконазолды ішке бір рет қабылдау кезінде жүргізілді. Пациенттердің ішінен он адам бір мезгілде диуретиктерді қабылдады. Cmax 1,54 мкг/мл құрады және оған дозаны қолданудан кейін 1,3 сағаттың ішінде жетті. Орташа AUC 76,4±20,3 мкг.сағ/мл болды, орташа жартылай шығарылу кезеңі соңғы фазада 46,2 сағатты құрады. Фармакокинетикалық параметрлерінің мәндері еркек жынысты дені сау жас еріктілерде байқалған ұқсас мәндерден жоғары болды. Диуретиктерді бір мезгілде қабылдау флуконазолдың фармакокинетикалық қисық астындағы ауданына және қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына елеулі ықпал еткен жоқ. Бұдан басқа, креатинин клиренсі (74 мл/мин), несеппен өзгермеген күйде шығарылған дәрілік заттың пайызы (0- 24 сағ, 22%), және флуконазолдың бүйрек клиренсі (0,124 мл/мин/кг) егде жастағы пациенттерде, әдеттегідей, жас еріктілерге қарағанда төмен болды. Сондықтан егде жастағы пациенттерде флуконазол фармакокинетикасындағы өзгерістер бүйрек функциясының төмендеуімен байланысты екені анық, бұл пациенттердің осы тобына тән нәрсе болып табылады.



Препарат хорошо абсорбируется, его биодоступность превышает 90%. 11-12% флуконазола связываются с белками плазмы крови. Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма, включая ликвор. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются концентрации, превышающие сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи, через 6 месяцев после завершения терапии препарат определяется в ногтях. Максимальный уровень в етокоплазме крови достигается в течение 0,5-1,5 ч. Период полувыведения составляло 30 ч, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки или однократно. Выделяется в основном почками; 80% выявляют в моче в неизмененном виде.

Клиренс препарата пропорционален клиренсу креатинина.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому необходимо снизить дозу. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, и в меньшей степени, путем перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа, снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, при однократном приеме 50 мг флуконазола внутрь. Десять из числа пациентов одновременно получали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась на протяжении 1,3 ч после применения дозы. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг.ч/мл, средний период полувыведения в конечной фазе составил 46,2 часов. Значения фармакокинетических параметров были выше аналогичных значений, отмечаемых у молодых здоровых добровольцев мужского пола. Одновременный прием диуретиков не оказывал существенного влияния на площадь под фармакокинетической кривой и максимальную концентрацию флуконазола в плазме крови. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент лекарственного средства, выведенного с мочой в неизмененном виде (0- 24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста, как правило, были ниже, чем у молодых добровольцев. Поэтому изменения в фармакокинетике флуконазола у пациентов пожилого возраста, очевидно, связаны с пониженной функцией почек, что является характерным для данной группы пациентов.

Побочные действия

Жиі

- бас ауыру

- іштің ауыруы, диарея, жүрек айну, құсу

- аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің ұлғаюы, аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы

- бөртпе

Жиі емес

- анемия

- тәбеттің төмендеуі

- ұйқысыздық, ұйқышылдық

- құрысулар, бас айналу, парестезия, дәмнің өзгеруі

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, ауыз ішінің құрғауы

- холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы

- қышыну, дәрілік бөртпе (тұрақты дәрі-дәрмектік бөртпені қоса), есекжем, қатты терлеу

- миалгия

- шаршау, дімкәстік, әлсіздік, дене температурасының көтерілуі

Сирек

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевроздық ісіну

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- екі бағытты ұршық тәрізді қарыншалық тахикардия,

QT аралығының ұзаруы

- бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлы некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымданулар

- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жайылған жедел экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, беттің ісінуі, алопеция



Часто

- головная боль

- боль в животе, диарея, тошнота, рвота

- увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

- сыпь

Нечасто

- анемия

- пониженный аппетит

- бессонница, сонливость

- судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

- зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), крапивница, повышенное потоотделение

- миалгия

- усталость, недомогание, слабость, повышение температуры тела

Редко

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевротический отек

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия, удлинение

интервала QT

- печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Несеп шығару жүйесі:

• бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде препаратты сақтықпен қолдану керек

• кейбір азолдар
• оның ішінде флуконазол да
• электрокардиограммада QТ аралығының ұзаруымен астасады.Флуконазолды қолданған кезде QТ аралығы ұзаруының және «пируэт» типті пароксизмдік қарыншалық тахикардияның өте сирек жағдайлары туралы хабарланған.Мұндай хабарлар жүректің құрылымдық аурулары
• электролиттік алмасудың бұзылуы және QТ аралығына ықпал ететін басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану сияқты маңызды қауіп факторлары бар ауыр науқасты пациенттерге қатысты болды

• галофантрин СYР3А4 ферментінің субстраты болып табылады және ұсынылған емдік дозаларда қолданған кезде QТс аралығын ұзартады.Галофантрин мен флуконазолды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды

• флуконазолды қолданғанда Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативтік тері реакцияларының дамуы туралы сирек хабарланған.ЖИТС-пен ауыратын пациенттер көптеген дәрілік заттарды қолданған кезде ауыр тері реакцияларының дамуына неғұрлым бейім болады.Егер беткейлік зеңдік инфекциялы пациентте флуконазолды қолданумен астасуы мүмкін бөртпелер пайда болса, препаратты әрі қарай қабылдауды тоқтату керек.Егер инвазиялық/жүйелі зеңдік инфекциялы пациентте терідегі бөртпелер пайда болса, оның жай-күйін мұқият бақылау керек, ал буллездік бөртпелер дамыған жағдайда немесе мультиформалы эритемада флуконазолды қолдануды тоқтату қажет.Аса жоғары сезімталдық: сирек жағдайларда анафилаксиялық реакциялардың дамығаны туралы хабарланған.Р450 цитохромы: флуконазол СYР2С9 ферментінің күшті тежегіші және СYР3А4 ферментінің орташа тежегіші болып табылады.Сондай-ақ флуконазол СYР2С19 ферментінің де тежегішіне жатады.Флуконазолды және СYР2С9, СYР2С19 және СYР3А4 қатысуымен метаболизденетін емдік аясы тар препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттердің жай-күйін бақылау керек.Терфенадин: терфенадин мен флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден аз дозада бір мезгілде қолданған кезде пациенттің жай-күйін мұқият бақылау керек.Қосымша заттар: Капсулалардың құрамында лактоза моногидраты бар.Галактоза жақпаушылығы, лактаза жеткіліксіздігі және глюкоза-галактоза мальабсорбциясы сияқты тұқым қуалайтын сирек аурулары бар пациенттер бұл препаратты қабылдамағаны жөн.Жүктілік және лактация кезеңі: бірнеше жүз жүкті әйелдерде жүктіліктің І триместрі кезінде флуконазолды әдеттегі дозаларда (<
• 200 мг/тәулік) бір рет немесе қайталап қолданғанда алынған деректер шаранаға қолайсыз ықпалды көрсеткен жоқ.Аналары кокцидиоидозды емдеу үшін флуконазолды жоғары дозаларда (400-800 мг/тәулік) 3 ай бойы немесе одан көп уақыт қабылдаған жаңа туған нәрестелердегі көптеген туа біткен патологиялар туралы хабарланды (брадифренияны, құлақ қалқанының дисплазиясын, алдыңғы еңбектің шектен тыс ұлғаюын, жамбастың қисаюын, иық-шынтақ синостозын қоса).Флуконазолды қолдану мен осы жағдайлардың арасындағы байланыс анықталған жоқ

• у пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью.Гепатобилиарная система: у пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью.Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением в редких случаях тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями.В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента.Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.Пациентов, у которых при применении флуконазола отмечают отклонения результатов функциональных проб печени, следует тщательно наблюдать относительно развития более тяжелого поражения печени.Пациент должен быть проинформирован о наводящих симптомах серьезного воздействия на печень (в частности, об астении, отсутствии аппетита, постоянной тошноте, рвоте и желтухе).В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.Сердечно-сосудистая система: некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме.Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола.Такие сообщения касались тяжелобольных пациентов с серьезными факторами риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ.Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий.Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QТс и метаболизируются с помощью фермента СYР3А4 цитохрома Р450, противопоказано.Галофантрин: галофантрин является субстратом фермента СYР3А4 и пролонгирует интервал QТс при применении в рекомендованных терапевтических дозах.Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.Дерматологические реакции: при применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств.Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, возможно, ассоциированные с применением флуконазола, дальнейший прием препарата следует прекратить.Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией возникают высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.Гиперчувствительность: в редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.Цитохром Р450: флуконазол является мощным ингибитором фермента СYР2С9 и умеренным ингибитором фермента СYР3А4.Также флуконазол является ингибитором фермента СYР2С19.Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии СYР2С9, СYР2С19 и СYР3А4.Терфенадин: следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.Вспомогательные вещества: Капсулы содержат лактозу моногидрат.Пациентам с редкой врожденной проблемой непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимат препарат не рекомендуется.Беременность и период лактации: данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (<
• 200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательного влияния на плод.Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг/сут) в течение 3 месяцев или более для лечения кокцидиоидоза.Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.Не следует применять флуконазол в высоких дозах и/или длительными курсами в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.Флуконазол-ТК проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови.Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, что составляет 200 мг или меньше.Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или в высоких дозах.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
  
  Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги

Показания

- жүйелі кандидоз

- диссеминацияланған кандидоз (созылмалы түрі), оның ішінде нейтропения аясында

- кандидозды инфекциялардың үдемелі түрлері (құрсақ қуысы, эндокард, тыныс алу және несеп шығару жолдарының инфекциялары)

- кандидурия

- ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозын, оның ішінде АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерде немесе иммун тапшылығының басқа түрлерінде

- қатерлі жаңа түзілімдері бар адамдардағы кандидоз, сондай-ақ цитостатикалық және иммунодепрессиялық дәрілер қабылдап жүрген пациенттерде, және қарқынды емдеу бөліміндегі пациенттерде

- қынаптық кандидоз (жедел немесе қайталанатын)

- криптококкозда, криптококктік менингитті және басқа да жерлерге (өкпеге, теріге) орныққан зақымдануларды қоса

- дерматомикоздар

- тері және шырышты қабықтардың кандидозы:

• орофарингеальді
• эзофагофарингеальді кандидоз
  
  - табан эпидермофитиясы
• тегіс тері дерматомикозы
• кебекті теміреткі және дерматофиттерден және кандидоздық инфекциялардан туындаған инфекциялар
  
  - кандидоз профилактикасы және діңдік қан түзетін жасушалардың трансплантациясы алдындағы пациенттердегі
• химиялық немесе сәулелік ем жүргізілетін
• қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттердегі зең ауруларын емдеу
  
  
  
  - системный кандидоз
  
  - диссеминированный кандидоз (хронические формы)
• в том числе на фоне
  
  нейтропении
  
  - прогрессирующие формы кандидозной инфекции (инфекции брюшины
• эндокарда
• дыхательных и мочевых путей)
  
  - кандидурия
  
  - хронический атрофический кандидоз полости рта
• в том числе у ВИЧ-инфицированных пациентов или при других формах иммунодефицита
  
  - кандидоз у лиц со злокачественными новообразованиями
• а также у пациентов
• которые получают цитостатические и иммунодепрессивные средства
• и у пациентов
• которые находятся в отделениях интенсивной терапии
  
  - вагинальный кандидоз (острый и рецидивирующий)
  
  - криптококкоз
• включая криптококковый менингит и поражения другой локализации (легкие
• кожа)
  
  - дерматомикозы
  
  - кандидоз кожи и слизистых оболочек: орофарингеальный
• эзофагофарингеальный кандидоз
  
  - эпидермофития стоп
• дерматомикоз гладкой кожи
• отрубевидный лишай и
  
  инфекции
• вызванные дерматофитами и кандидозные инфекции
  
  - профилактика кандидоза и лечение грибковых заболеваний у пациентов перед трансплантацией стволовых кроветворных клеток
• у пациентов со злокачественными новообразованиями
• которым проводят химио- или лучевую терапию

Противопоказания

- флуконазолға, препараттың басқа да компоненттеріне немесе құрылымы флуконазолға ұқсас азольді заттарға жоғары сезімталдық

- Флуконазол-ТК тәулігіне 400 мг және одан көп дозаларда бірнеше рет қолдану кезінде терфенадинді бір мезгілде қабылдау

- QT аралығын ұзартатын және Р-450 CYP3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін, мысалы, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, эритромицин сияқты дәрілік препараттармен бір мезгілде қабылдау

- галактоза жақпаушылығы, лактоза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясының сирек тұқым қуалайтын проблемалары бар науқастар

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар



- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения Флуконазола-ТК в дозе 400 мг/сут и более

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром Р - 450 CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, эритромицин

- больные с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией

- беременность и период лактации

- детский возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдануға болмайды:

• Цизаприд: флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолданғанда жүрек тарапынан жағымсыз реакциялар
• оның ішінде «пируэт» типті қарыншалық тахисистолалық аритмияның (torsade de pointеs) дамуы мүмкін

• терфенадинді және азол туындыларын бірге қолданған кезде QТ аралығының ұзаруымен қатар жүретін жүрек ырғағының ауыр бұзылуы байқалғандықтан
• терфенадин мен флуконазолдың бірлескен әсеріне сынақ жүргізілді.Флуконазолды 200 мг дозада қолданған бір сынақта QТ аралығының ұзаруы дәлелденген жоқ.Флуконазолды 400 мг және 800 мг дозаларда қолданған басқа сынақта
• 400 мг және одан жоғары дозадағы флуконазол бір мезгілде қолданылған терфенадиннің қан плазмасындағы концентрациясын айқын түрде жоғарылататыны дәлелденді.Терфенадинді 400 мг және одан жоғары дозадағы флуконазолмен бірге қолдануға болмайды.Терфенадинді 400 мг-ден төмен дозадағы флуконазолмен бірге қолданған кезде науқасты қатаң түрде бақылау қажет

• флуконазолды астемизолмен немесе басқа Р450 цитохром жүйесі арқылы метаболизденетін препараттармен бір мезгілде қолдану осы дәрілердің сарысулық концентрацияларының жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін.Қан плазмасында астемизол концентрациясының жоғарылауы QТ аралығының ұзаруына және кейбір жағдайларда «пируэт» типті қарыншалық тахисистолалық аритмияның (torsade de pointеs) дамуына әкелуі мүмкін.Астемизол мен флуконазолды бір мезгілде қолдануға болмайды

• in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан
• флуконазол мен пимозидті бірге қабылдау пимозидтің метаболизмін тежеуі мүмкін.Пимозидтің қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауы QТ аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда torsade de pointes дамуына әкеліп соғуы мүмкін.Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды

• in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан
• флуконазол мен хинидинді бірге қабылдау хинидиннің метаболизмін тежеуі мүмкін.Хинидинді қолдану QТ аралығының ұзаруымен және torsade de pointes дамуының сирек жағдайларымен қатар жүрді.Флуконазолды хинидинмен бір мезгілде қолдануға болмайды.Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бірге қабылдау кардиоуыттылықтың қаупін арттыруы (QТ аралығының ұзаруы
• torsades de pointes)
• соның салдарынан кенет коронарлық өлуге әкелуі мүмкін.Флуконазол мен эритромицинді бірге қабылдауға болмайды.Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды:
  
  Галофантрин: CYP3A4 ферментіне тежегіштік әсер беретіндігіне байланысты
• флуконазол галофантриннің плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін.Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың ықтимал қаупін (QT аралығының ұзаруы
• көп формалы қарыншалық пароксизмалық тахикардия) арттырады және соның салдары ретінде
• кенеттен жүрек аурынан болатын өлімді арттырады.Бұл біріктірілімнен аулақ болған жөн.Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты және олардың дозасын түзетуді қажет етеді:
  
  Флуконазолдың метаболизміне ықпал ететін препараттар:
  
  Рифампицин: Флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC мәндерінің 25 %-ға төмендеуіне және жартылай шығарылу кезеңінің 20 %-ға қысқаруына алып келеді.Рифампицинді бірге қабылдап жүрген пациенттерге флуконазолдың дозасын арттыру керек.Өзара әрекеттесулерін зерттеулер
• флуконазолды тамақпен
• циметидинмен
• антацидтермен және кейіннен
• сүйек кемігін ауыстырып қондыру кезінде организмді жаппай сәулелендірумен бірге ішу арқылы қабылдау флуконазолдың сіңірілуінің клиникалық тұрғыдан елеулі нашарлауына әкелмейтінін көрсетті.Флуконазолдың басқа препараттар метаболизміне әсері:
  
  Флуконазол Р450 цитохромы изоферментінің
• CYP 2C9 әсерін елеулі дәрежеде және СYР 3А4 азырақ дәрежеде бөгейді.Сондай-ақ флуконазол СYР2С19 ферментінің тежегішіне де жатады.Сондықтан да
• аталған интеракциялардан бөлек
• флуконазолмен бір мезгілде қолданған кезде СYР2С9 немесе СYР3А4 ферменттерімен метаболизденетін (мысалы: қастауыш алкалоидтары
• хинидин) басқа дәрілердің плазмадағы концентрациясының жоғарылауы байқалуы мүмкін.Сол себептен
• бұл препараттарды бірге қолданғанда сақтық қажет және науқастарды бақылау қажет.Флуконазолдың ферменттерді бәсеңдетуші әсері емдеу курсын тоқтатқаннан кейін оның жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты тағы да 4-5 күн бойы байқалуы мүмкін.Алфентанил: Флуконазол-ТК (400 мг) және вена ішіне альфентанилді (20 мкг/кг) бір мезгілде қолданған кезде дені сау еріктілерде алфентанилдің АUС10 2 есе жоғарылайды
• бұл СYР3А4 тежелуінен болуы ықтимал.Альфентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Амитриптилин
• нортриптилин: флуконазол амитриптилиннің және нортриптилиннің әсерін күшейтеді: 5-нортриптилин және/немесе S-амитриптилин біріктірілген емнің басында және бір аптадан кейін өлшенуі мүмкін.Қажет болса амитриптилиннің/нортриптилиннің дозасын түзету керек.Амфотерицин Б: Флуконазол мен амфотерицин B бір мезгілде қолдану келесі нәтижелерді көрсетеді: C.albicans-тен туындаған жүйелі инфекциялар кезіндегі зеңге қарсы әлсіз аддитивтік әсері
• Cryptococcus neoformans-тен туындаған бассүйекішілік инфекция кезінде өзара әрекеттесудің мүлде жоқтығы
• Aspergillus fumigatus-тен туындаған жүйелі инфекция кезіндегі екі препараттың антагонизмі.Мұның клиникалық мәні белгісіз.Антикоагулянттар.Басқа да зеңге қарсы азольдік дәрілерді қолдану кезіндегідей
• флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қабылдаған кезде протромбин уақытының ұлғаюымен ұштасқан қан кетулердің дамуы туралы (қанталаулар
• мұрыннан қан кету
• асқазан-ішектен қан кету
• гематурия және мелена) хабарланған.Флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданған кезде протромбин уақытының екі есе ұлғаюы байқалған
• бұл СYР2С9 арқылы варфариннің метаболизмінің бәсеңдеуі салдарынан болуы ықтимал.Кумарин қатарындағы антикоагулянттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде протромбин уақытын мұқият бақылау керек.Варфариннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі) (CYP 3A4 ферментінің субстраты)
• мысалы мидазолам
• триазолам: мидазоламды ішу арқылы қабылдаудан кейін Флуконазол мидазолам концентрациясының елеулі жоғарылауына және психомоторлы әсерлерге әкеледі.200 мг Флуконазолды және 7
• 5 мг мидазоламды бір мезгілде ішу арқылы қабылдау мидазоламның AUC мәндерінің жоғарылауына және жартылай шығарылу кезеңінің 3
• 7 және 2
• 2 есеге ұзаруына әкеледі.200 мг Флуконазолды 0
• 25 мг триазоламмен бірге күн сайын ішу арқылы қабылдау триазоламның AUC мәндерінің және жартылай шығарылу кезеңінің 4
• 4 және 2
• 3 есеге жоғарылауына әкеледі.Флуконазолды және триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазолам әсерінің күшеюі және созылуы байқалады.Флуконазол қабылдап жүрген пациенттерді бензодиазепинмен қатар емдеу қажет болған жағдайда бензодиазепиннің дозасын азайту және пациенттерге тиісінше бақылау жүргізу керек.Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннің метаболизмін тежейді және соңғысының сарысудағы концентрациясын 30%-ға арттырады.Карбамазепиндік уыттылықтың даму қаупі бар.Концентрациясын/әсерін өлшеуге байланысты карбамазепиннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Кальций өзекшелерінің блокаторлары (кальций антагонисті) (CYP 3A4 ферментінің субстраты): кейбір кальций антагонистері
• дигидропиридиндер туындылары (нифедипин
• израдипин
• верапамил
• амлодипин және фелодипин) СҮР3А4 ферментімен метаболизденеді.Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелі әсерін едәуір арттыруы мүмкін.Препараттардың жағымсыз әсерлерін жиі бақылау ұсынылады.Целекоксиб: бір клиникалық сынақта
• 200 мг целекоксиб пен 200 мг флуконазолды бірге қолданғанда целекоксибтің ең жоғарғы концентрациясының 68-ға ұлғаюы және қисық астындағы ауданының 134-ға ұлғаюы байқалды.Бұл өзара әрекеттесу CYP 2C9 ферментінің әсерін бөгеуден
• осылайша
• целекоксибтің ыдырауының азаюымен білінді.Бұл препараттарды бірге қолданған кезде целекоксиб дозасын 50% төмендету қажет.Циклофосфамид: циклофосфамидті және флуконазолды біріктіріп емдеу қан сарысуында билирубин және креатинин деңгейінің жоғарылауына әкеледі.Біріктірілім қан сарысуындағы билирубин және креатинин деңгейлерінің арту қаупі пайда болғанша пайдаланылуы мүмкін.Фентанил: фентанил мен флуконазолдың өзара әрекеттесуінен туындауы мүмкін бір өлім жағдайы тіркелген.Бұған қоса
• дені сау он екі еріктімен рандомизацияланған айқаспалы зерттеуде флуконазол фентанилдің шығарылуын едәуір баяулататыны көрсетілді.Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін
• сондықтан пациенттер тыныс тарылуының ықтимал қаупіне орай мұқият қадағалануы тиіс.Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.A-редуктазаның гидроксиметилглутарил-коферментінің (ГМГ-КоA-редуктазаның) тежегіштері: Флуконазол ГМГ-КоA-редуктазаның CYP3A4 арқылы метаболизденетін
• аторвастатин және симвастатин сияқты немесе CYP2C9 арқылы метаболизденетін флувастатин сияқты тежегіштерімен бір мезгілде тағайындалған кезде
• миопатияның және қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозының (рабдомиолиз) пайда болу қаупі артады.Егер қатарлас ем қажет болса
• науқас миопатия және рабдомиолиз симптомдарының пайда болуына бақылануы тиіс
• сондай-ақ креатинкиназа деңгейіне бақылау жүргізілуі тиіс.ГМГ-КоA-редуктаза тежегіштерін қабылдауды
• егер креатинкиназа деңгейінің едәуір жоғарылауы байқалса немесе егер миопатия/рабдомиолиздің пайда болғаны анықталса немесе оған күдік бар болса
• тоқтатқан жөн.Ибрутиниб: флуконазол сияқты орташа CYP3A4 тежегіштері плазмадағы Ибрутиниб концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін арттыруы мүмкін.Егер препараттарды біріктіріп қолдануды болдырмау мүмкін болмаса
• тежегіштерді қолдану кезеңінде тәулігіне бір рет (2 капсула) 280 мг-ға дейін Ибрутиниб дозасын азайту және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз ету қажет.Иммунодепрессанттар (циклоспорин
• эверолимус
• сиролимус және такролимус):
  
  Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясы мен AUC мәнін едәуір жоғарылатады.Флуконазолмен (тәулігіне 200 мг дозада) және циклоспоринмен (тәулігіне 2
• 7 мг/кг дозада) бір мезгілде емдегенде
• циклоспориннің AUC мәнінің 1
• 8 есе жоғарылағаны байқалды.Препараттардың бұл біріктірілімін
• циклоспориннің дозасын концентрациясына байланысты азайта отырып пайдалануға болады.Эверолимус: CYP3A4 ферментін тежеуіне байланысты
• флуконазол эверолимустың қан сарысуындағы концентрациясын арттыруы мүмкін.Сиролимус: флуконазол сиролимустың плазмадағы концентрациясын арттырады
• бұл сиролимус метаболизмнің CYP3A4 пен Р-гликопротеиннің қатысуымен тежелуі арқылы жүруі мүмкін.Бұл біріктірілімін сиролимустың дозасын әсері мен концентрациясы көрсеткіштеріне байланысты түзету кезінде пайдалануға болады.Такролимус: Ішектегі CYP3A4 ферментінің тежелуі салдарынан
• такролимус метаболизмінің тежелуіне байланысты
• флуконазол ішу арқылы 5 ретке дейін қолданғанда такролимустың қан сарысуындағы концентрациясын арттыруы мүмкін.Такролимусты вена ішіне қолданғанда елеулі фармакокинетикалық өзгерістер байқалған жоқ.Такролимус деңгейлерінің жоғарылауы нефроуыттылықтың дамуына алып келді.Ішу арқылы қолданғанда такролимустың дозасын оның концентрациясына байланысты азайту керек.Лозартан: флуконазол лозартанның
• лозартанмен емдеу кезінде орын алатын ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің көп бөлігіне жауапты белсенді метаболитіне (Е-3174) метаболизденуін тежейді.Пациенттер артериялық қысымын үнемі бақылап отыруы тиіс.Метадон: флуконазол метадонның сарысудағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін

• Флуконазолмен бір мезгілде тағайындағанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC мәндері тиісінше 23%-ға және 81%-ға артады.Осыған ұқсас, Флуконазол рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде тағайындалғанда, фармакологиялық тұрғыдан белсенді изомердің [S-(+)-ибупрофен] Cmax және AUC мәндері тиісінше 15%-ға және 82%-ға артты.Арнайы зертеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9 қатысуымен метаболизденетін басқа ҚҚСД жүйелі әсерлерін де арттыруы мүмкін (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).ҚҚСД-мен байланысты жағымсыз реакциялары мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады.ҚҚСД дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Фенитоин: флуконазол фенитоиннің бауырлық метаболизмін тежейді.Флуконазолды 200 мг дозасында және фенитоинді 250 мг дозасында бір мезгілде вена ішіне бірнеше рет қолдану фенитоиннің AUC24 мәнінің 75 %-ға және Cmin мәнінің 128 %-ға жоғарылауына алып келді.Бір мезгілде қолданғанда, фенитоиннің уыттылық көрністерін болдырмау үшін, фенитоиннің қан сарысуындағы концентрациясының деңгейлері тексерілуі тиіс.Преднизон: бауыр трансплантациясынан кейін, преднизонмен ем қабылдаған пациентте, флуконазолмен үш айлық емді тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті бездері қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамыған жағдай анықталды.Флуконазолды тоқтату CYP3A4 ферменті белсенділігінің артуына алып келгені туралы болжам бар, бұл өз кезегінде преднизон метаболизмінің күшеюін туғызды.Флуконазолмен және преднизонмен ұзақ уақыт емделген пациенттерді, флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті бездері қыртысының жедел жеткіліксіздігінің дамуына қатысты қадағалау керек.Рифабутин: флуконазолмен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы рифабутиннің AUC шамасының 80 %-ға дейін жоғарылауына алып келеді.Флуконазол мен рифабутин бір мезгілде тағайындалған пациенттерде увеит дамыған жағдайлар туралы хабарланды.Рифабутин мен флуконазолды бір мезгілде қабылдап жүрген пациентерде рифабутиннің уыттылық көріністерінің симптомдарын мұқият бақылау қажет.Саквинавир: СYР3А4 ықпал ету және Р-гликопротеинді тежеу арқылы саквинавирдің бауырдағы метаболизмін тежеу нәтижесінде флуконазол саквинавирдің АUС шамамен 50% және саквинавирдің Сmах шамамен 55% жоғарылатады және оның клиренсін шамамен 50% төмендетеді.Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Сульфонилмочевина препараттары: Флуконазол сульфонилмочевинаның пероральді препараттарын (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) бір мезгілде қабылдағанда қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады.Қан глюкозасын жиі бақылау және сульфонилмочевина дозасын тиісінше азайтқан жөн.Теофиллин: 200 мг-ден флуконазолды 14 күн бойы қабылдау теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18%-ға төмендеуіне әкеледі.Флуконазол мен теофиллинді жоғары дозаларда қабылдап жүрген пациенттерді немесе теофиллиннің уытты әсерінің қаупі жоғарылаған пациенттерді, теофиллиннің артық дозалану симптомдарын дер кезінде анықтау мақсатында, мұқият қадағалауға алу қажет
• олар пайда болған жағдайда емдеуді тиісінше өзгерткен жөн.Қабыршөп алкалоидтары: флуконазол қабыршөп алкалоидтарының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмалық деңгейлерін арттыруы және CYP3A4 тежегіш әсеріне байланысты, нейроуыттылыққа әкеліп соғуы мүмкін.А дәрумені: Транс - ретиной қышқылымен (A дәруменінің қышқылдық түрі) және флуконазолмен біріктіріп емдеуден толық өткен пациенттегі бір клиникалық жағдайдың сипаттамасында ОЖЖ тарапынан қатерсіз бассүйекішілік гипертензия түріндегі жағымсыз әсерлердің дамығаны байқалды, ол Флуконазолды тоқтатқаннан кейін жойылған.Бұл біріктірілімді пайдалануға болады, бірақ пациенттерді, ОЖЖ-мен байланысты жағымсыз әсерлерді анықтау мақсатында қадағалау керек.Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): пероральді вориконазолды (1-ші күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг, содан кейін 2,5 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 200 мг) және пероральді Флуконазолды (1-ші күні 400 мг, содан кейін 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қолдану вориконазол концентрациясының және AUC мәнінің, сәйкесінше, орта есеппен 57%-ға (90% C1: 20%, 107%) және 79%-ға (90% CI: 40%, 128%) артуына әкелді.Вориконазол мен флуконазолдың дозасын және/немесе енгізу жиілігін осы әсерді жоққа шығаратындай етіп азайту анықталмаған.Вориконазолды флуконазолдан кейін бірден қолданғанда вориконазолдың әсеріне байланысты жағымсыз құбылыстарға бақылау жасау ұсынылады.Зидовудин: флуконазол, пероральді түрде қабылданғанда зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуіне байланысты, зидовудиннің Cmax және AUC мәндерін тиісінше 84%-ға және 74%-ға арттырады.Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі флуконазолмен біріктіріп емдегеннен кейін шамамен 128%-ға ұзарады.Осы біріктірілімді қабылдап жүрген пациенттер, зидовудинді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды анықтау мақсатында бақылануы тиіс.Зидовудин дозасын азайту қажет болуы мүмкін.Азитромицин: ашық рандомизацияланған үш жақты айқаспалы зерттеуде 18 дені сау еріктіде азитромициннің 1200 мг дозада бір ішке қабылдау кезінде 800 мг дозада бір рет қабылдағандағы флуконазол фармакокинетикасына ықпал етуіне, сондай-ақ флуконазолдың азитромицин фармакокинетикасына ықпал етуіне баға берілді.Флуконазол мен азитромициннің арасында елеулі фармакинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ.Пероральді контрацептивтік дәрілер: дені сау әйелдерді зерттегенде 50 мг флуконазол пероральді бірікітірілген контрацептивтік дәрілердің әсер етуші заттарының деңгейіне ықпал еткен жоқ.200 мг флуконазол этинилэстрадиолдың және левоноргестрелдің концентрация-уақыт қисығы астындағы ауданын (AUC) сәйкесінше 40 және 24% ұлғайтты.Алынған нәтижелердің негізінде флуконазолды көрсетілген дозалар деңгейінде көп рет енгізу біріктірілген пероральді контрацептивтерге ықпал ете қоймайды деп болжауға болады

• Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч.аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointеs).Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ.Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.Терфенадин: так как при совместном применении терфенадина и производных азолов отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT, проводили испытание совместного действия терфенадина и флуконазола.В одном испытании, с применением флуконазола в дозе по 200 мг не доказали удлинение интервала QT.В другом испытании, в котором флуконазол применяли в дозе по 400 и 800 мг, доказали, что флуконазол в дозе по 400 мг и выше достоверно увеличивает концентрацию одновременно примененного терфенадина в плазме крови.Противопоказано применять терфенадин совместно с флуконазолом в дозе по 400 мг и выше.При совместном применении терфенадина с флуконазолом в дозе ниже 400 мг, необходимо строго контролировать больного.Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств.Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs).Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.Пимозид: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида.Повышение концентрации пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, развитию torsade de pointes.Совместный прием флуконазола и пимозида противопоказан.Хинидин: несмотря на то, что исследования in vitro и in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина.Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и редкими случаями развития torsades de pointes.Совместный прием флуконазола с хинидином противопоказан.Эритромицин: совместный прием флуконазола и эритромицина может увеличивать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsades de pointes) и, следовательно, внезапной коронарной смерти.Совместный прием флуконазола и эритромицина противопоказан.Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется:
  
  Галофантрин: Флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из - за ингибирующего действия на фермент CYP3A4.Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Следует избегать данной комбинации.Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности и коррекции их дозы:
  
  Препараты, влияющие на метаболизм флуконазола:
  
  Рифампицин: одновременное применение Флуконазола и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %.Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.Исследования взаимодействия показали, что пероральный прием флуконазола вместе с едой, циметидином, антацидами или последующим тотальным облучением организма при пересадке костного мозга не приводит к клинически значимому ухудшению абсорбции флуконазола.Действие флуконазола на метаболизм других препаратов:
  
  Флуконазол в значительной степени блокирует действие изофермента цитохрома P450, CYP 2C9 и в меньшей степени CYP 3A4.Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.Из-за этого, кроме перечисленных интеракций может наблюдаться увеличение концентрации в плазме крови других лекарств, которые метаболизируются ферментами CYP 2C9 или CYP 3A4 (например: алкалоиды спорыньи, хинидин), при совместном применении их с флуконазолом.Из-за этого, необходимо с осторожностью применять эти препараты совместно, и необходимо наблюдать за больным.Ингибирующее ферменты действие флуконазола может наблюдаться еще в течение 4-5 дней после прерывания курса терапии, из-за длительного периода полусуществования флуконазола.Алфентанил: в ходе одновременного применения Флуконазола-ТК (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев значение AUC10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования фермента CYP3A4.Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила.- Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина: 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю.Дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы при небходимости.Амфотерицин Б: одновременное применение Флуконазола и амфотерицина B показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C.albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus.Клиническое значение этого неизвестно
  
  Антикоагулянты: Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном приеме флуконазола и варфарина сообщалось о развитии кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в сочетании с увеличением протромбинового времени.При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечали двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством СYР2С9.Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда.Может потребоваться коррекция дозы варфарина.Бензодиазепины (короткого времени действия) (субстрат фермента CYP 3A4), например мидазолам,триазолам: после перорального приема мидазолама Флуконазол приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам.Одновременный пероральный прием Флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к повышению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза.Ежедневный пероральный прием Флуконазола 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к повышению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза.При одновременном применении Флуконазола и триазолама наблюдается усиление и продление действия триазолама.В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают Флуконазол, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%.Существует риск развития карбамазепиновой токсичности.Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.Блокаторы кальциевых каналов (антагонист кальция) (субстрат фермента CYP 3A4): некоторые антагонисты кальция, производные дигидропиридинов (нифедипин, израпидин, верапамил, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4.Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов.Рекомендуется частый контроль побочных действий препаратов.Целекоксиб: в одном клиническом испытании, при совместном применении 200 мг целекоксиба и 200 мг флуконазола отмечали увеличение максимальной концентрации на 68% и увеличение площади под кривой целекоксиба на 134 %.Это взаимодействие отмечалось из-за блокировки действия фермента CYP 2C9 и таким образом, уменьшением расщепления целекоксиба.При совместном применении этих препаратов дозу целекоксиба необходимо снизить на 50 %.Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Фентанил: был зарегистрирован один фатальный случай вероятного взаимодействия фентанила и флуконазола.Кроме того, в рандомизированном перекрестном исследовании с двенадцатью здоровыми добровольцами было продемонстрировано, что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила.Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности, поэтому следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания.Может потребоваться коррекция дозы фентанила.Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A - редуктазы (ГМГ - КоA - редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин.При необходимости сопутствующей терапии, пациент должен наблюдаться у врача на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы.Прием ингибиторов ГМГ- КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза.Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности.Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):
  
  Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина.При одновременном лечении Флуконазолом (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорином (в дозе 2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза.Эту комбинацию препаратов можно использовать, снизив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.Эверолимус: флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из - за ингибирования фермента CYP3A4.Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина.Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.Такролимус: флуконазол может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике.При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось.Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности.Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е - 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном.Пациенты должны постоянно контролировать артериальное давление.Метадон: флуконазол может увеличивать сывороточную концентрацию метадона.Может потребоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): Cmax и AUC флурбипрофена при одновременном назначении с флуконазолом увеличивались на 23% и 81% соответственно.Подобным образом Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] увеличивались на 15% и 82% соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемическим ибупрофеном (400 мг).Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол может увеличивать системные эффекты других НПВС, метаболизирующихся при участии CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций и токсических явлений, связанных с НПВС.Может потребоваться коррекция дозы НПВС.Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина.Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к повышению значений AUC24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %.При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников.Предполагается, что отмена флуконазола привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона.Пациентов, получающих длительно лечение Флуконазолом и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80 %.Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин.Необходим тщательный контроль состояния пациентов на симптомы проявления токсичности рифабутина, получающих рифабутин и Флуконазол одновременно.Саквинавир: вследствие ингибирования метаболизма саквинавира в печени посредством влияния на СУРЗА4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол повышает AUC саквинавира приблизительно на 50%, Cmax саквинавира приблизительно на 55% и снижает его клиренс приблизительно на 50%.Может понадобиться коррекция дозировки саквинавира.Препараты сульфонилмочевины: флуконазол удлиняет период полувыведения из плазмы крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид).Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.Теофиллин: прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %.Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих флуконазол и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина
• при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.Алкалоиды барвинка: флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.Витамин А: в описании одного клинического случая пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс - ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и флуконазолом, было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде доброкачественной внутричерепной гипертензии, которая исчезла после отмены приема Флуконазола.Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1-ый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального Флуконазола (400 мг в 1 - ый день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57 % (90 % C1: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %), соответственно.Снижение дозы и/или частоты введения вориконазола и флуконазола, которое может исключить данное действие, не установлены.При введении вориконазола последовательно, после флуконазола, рекомендуется контролировать нежелательные явления, связанные с действием вориконазола.Зидовудин: флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, из - за приблизительно 45 % снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме.Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % после комбинированной терапии с флуконазолом.Пациенты, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина.Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.Азитромицин: в открытом рандомизированном трехстороннем перекрестном исследовании 18 здоровых добровольцев производилась оценка влияния азитромицина при однократном приеме внутрь в дозе 1200 мг на фармакокинетику флуконазола при однократном приеме в дозе 800 мг, а также оценка влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина.Значимого фармакинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином обнаружено не было.Пероральные контрацептивные средства: при исследовании здоровых женщин 50 мг флуконазола не влияло на уровень действующих веществ, пероральных комбинированных, контрацептивных средств.200 мг флуконазола увеличивал площадь под кривой концентрации-времени (AUC) этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40 и 24 %, соответственно.На основании полученных результатов можно предположить, что многократное введение флуконазола на данных дозовых уровнях с очень малой вероятностью может повлиять на комбинированные пероральные контрацептивы