МИКОСИСТ 0,15 N1 КАПС

Лекарственная форма

Капсулалар 150 мг



Капсулы 150 мг

Состав

Дәрілік препарат құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - флуконазол 150 мг,

қосымша заттар:

• сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы
• магний стеараты
• тальк
• повидон
• жүгері крахмалы
• сусыз лактоза
  
  желатин капсуланың құрамы:
  
  корпусы: титанның қостотығы (Е 171)
• желатин
  
  қақпақшасы: индигокармин (E 132)
• титанның қостотығы (Е 171)
• желатин

• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат
• тальк
• повидон
• крахмал кукурузный
• лактоза безводная
  
  состав желатиновой капсулы:
  
  корпус: титана диоксид (Е 171)
• желатин
  
  крышечка: индигокармин (E 132)
• титана диоксид (Е 171)
• желатин

Фармакодинамика

Флуконазол триазолды зеңге қарсы препарат болып табылады. Оның негізгі әсер ету механизмі Р450 зең цитохромымен жанама 14альфа-ланостеролдың деметилдену - зең жасушаларында эргостерол биосинтезінің маңызды кезеңін тежеу болып табылады. 14альф-метилстеролдардың жинақталуы кейіннен эргостеролдың жоғалтумен зең жасушаларының жасуша қабықтарында арақатынас орнатып, флуконазолдың зеңге қарсы белсенділігін түсіндіре алады. Флуконазолдың әртүрлі сүтқоректілердегі Р450 цитохромының ферменттер жүйесіне қарағанда Р450 зең цитохромының изоферменттеріне селективті әсер ететіні анықталды.

Флуконазолды тәулігіне 50 мг дозада 28 күнге дейін қабылдау ерлердің қан плазмасындағы тестостерон концентрациясына және бала туу жасындағы әйелдерде стероидты гормондардың концентрациясына әсер етпейтіні көрсетілген. Тәулігіне 200-400 мг дозадағы флуконазол эндогендік стероидтердің деңгейіне немесе дені сау ер еріктілердегі адренокортикотропты гормонға реакцияға клиникалық маңызды әсер етпейді. Антипиринмен өзара әрекеттесугп жүргізілген зерттеу флуконазолды 50 мг дозада бір немесе бірнеше рет қабылдау оның метаболизмін бұзбайтынын көрсетеді.



Флуконазол – действующее вещество препарата Микосист® относится к триазолам и является противогрибковым препаратом системного действия. В чувствительных к нему грибах флуконазол блокирует цитохром Р450-зависимые энзимы, приводя к нарушению синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов.

Являясь противогрибковым средством широкого спектра действия, Микосист® капсулы эффективен при системных инфекциях, вызванных Candida и Cryptococcus neoformans. Проникая через гематоэнцефалический барьер, обеспечивает эффективное лечение внутричерепных инфекций.

Кроме того, эффективен против инфекций, вызванных Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis (в том числе и интракраниальных инфекциях), а так же штаммами Microsporum и Trichophyton.

В испытаниях на животных флуконазол был эффективен при лечении эндемических инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая и интракраниальные инфекции, а так же Histoplasma capsulatum у особей с нормальным и компромитированным иммунитетом.

Candida krusei является резистентной к флуконазолу. 40 % Candida glabrata является первично резистентной к флуконазолу.

Для препарата Микосист® капсулы характерно специфическое взаимодействие с грибковым цитохромом Р450, поэтому 50 мг суточной дозы препарата не влияет на концентрацию тестостерона взрослых мужчин и концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

Фармакокинетика

Флуконазолдың фармакокинетикалық параметрлері оны вена ішіне енгізу және ішке қабылдау кезінде ерекшелігі жоқ.

Сіңірілуі

Ішке қабылдағаннан кейін флуконазол жақсы сіңеді, оның қан плазмасындағы концентрациясы (және жүйелік биожетімділігі) вена ішіне енгізген кезде 90%-ға жетеді. Бір Бір мезгілде ас ішу препараттың сіңімділігіне ықпал етпейді. Қан плазмасындағы ең жоғары концентрацияға аш қарынға қабылдағаннан кейін 0,5‒1,5 сағаттан соң қол жеткізіледі. Қан плазмасындағы концентрация дозаға пропорционалды. Тәулігіне 1 рет көп рет қабылдаған кезде тепе-теңдік концентрациясының 90% емдеудің 4-5 күніне жетеді. Әдеттегі екі есе доза қабылданған жағдайда қан плазмасындағы концентрациясы екінші күні-ақ тепе-тең 90% қанығу күйіне (бірінші күні) жетеді.

Таралуы

Таралудың көрінетін көлемі ағзадағы судың жалпы мөлшеріне жақын. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы төмен (11-12%).

Флуконазол дененің барлық сұйықтық ортасына оңай өтеді. Флуконазолдың сілекей мен қақырықтағы концентрациясы оның қан плазмасындағы концентрациясына ұқсас. Зең менингиті бар пациенттерде жұлын-ми сұйықтығындағы флуконазолдың концентрациясы қан плазмасындағы тиісті концентрацияның 80% құрайды.

Терінің мүйізді қабатында, эпидермо-дермальды қосылыста және тер сұйықтығында флуконазол концентрациясы қан сарысуына қарағанда жоғары. Флуконазол мүйізді қабатта жиналады. Тәулігіне 1 рет 50 мг дозада қабылдаған кезде флуконазолдың концентрациясы 12 күннен кейін 73 мкг/г құрады, ал емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен кейін 5,8 мкг/г концентрациясы әлі де сақталды, 150 мг дозада қабылдаған кезде мүйізді қабаттағы флуконазолдың концентрациясы 7 күннен кейін 23,4 мкг/г, ал екінші қабылдаудан кейін 7 күннен кейін - 7,1 мкг/г құрады.

Аптасына 1 рет 150 мг дозада 4 ай қабылдағаннан кейін тырнақтардағы флуконазолдың концентрациясы сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және зақымданған тырнақтарда 1,8 мкг/г құрады; емдеу аяқталғаннан кейін 6 айдан кейін тырнақтарда флуконазол барын әлі де анықтауға болады.

Биотрансформациясы

Флуконазол елеусіз дәрежеде метаболизденеді. Радиоактивті таңбаланған препараттың тек 11%-ы несеппен өзгертілген түрде шығарылады. Флуконазол CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің орташа тежегіші болып табылады (4.5-бөлімді қараңыз). Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 изоферментінің қуатты тежегіші болып табылады.

Элиминациясы

Флуконазолдың қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі шамамен 30 сағатты құрайды. Препарат негізінен бүйрекпен шығарылады; енгізілген дозаның шамамен 80% несепте өзгермеген түрде анықталады. Флуконазол клиренсі креатинин клиренсіне пропорционалды. Жүйелі қан ағымында метаболиттер табылған жоқ.

Қан плазмасынан жартылай шығарылуының ұзақ кезеңі қынаптық кандидозды емдеу кезінде препаратты бір рет және басқа көрсетілімдер бойынша қолдану кезінде тәулігіне немесе аптасына бір рет қабылдауға мүмкіндік береді.



После приёма внутрь флуконазол хорошо всасывается, биодоступность составляет 90%.

Через 1-2 часа после приёма внутрь достигает максимального уровня в плазме крови. Одновременный приём пищи не влияет на всасываемость препарата. Состояние 90%-ого равновесного насыщения наступает после приёма 4-5 одноразовых доз. В случае приёма двойной обычной дозы, концентрация в плазме крови достигает состояния 90%-го равновесного насыщения уже на второй день.

11-12% флуконазола связываются с белками плазмы. Флуконазол легко проникает в биологические жидкости. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет 80% от концентрации в крови. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте и плазме здоровых добровольцев одинакова. Концентрация во всех слоях кожи превышает концентрацию в крови. В ходе ежедневного приёма 50 мг доз уровень флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения - 5,8 мкг/г. После двухнедельного курса, состоящего из еженедельного приёма 150 мг препарата, концентрация флуконазола в роговом слое составляет 23,4 мкг/г, а ещё через 7 дней - 7,1мкг/г.

При грибковых поражениях ногтей по окончании 4-месячного курса с еженедельными приёмами 150 мг доз концентрация флуконазола в здоровых ногтях добровольцев составляет 4,05 мкг/г, в то время как в поражённых - 1,8 мкг/г. Наличие флуконазола в ногтевых пластинках можно обнаружить и по истечении 6 месяцев с момента окончания терапии.

Период полувыведения составляет 30 часов, который при нарушении функции почек удлиняется (до 98 часов).

Флуконазол выводится главным образом через почки, период полувыведения (Т1/2) - 30 часов, при этом в моче обнаруживается 80% препарата в неизменном состоянии и 11% в виде метаболитов. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т1/2 и КК. После гемодиализа концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%.

Благодаря продолжительному периоду полувыведения, однократный приём препарата обеспечивает санацию вагинального кандидоза, а при некоторых других грибковых поражениях оказывается достаточным приём флуконазола один раз в неделю.

Побочные действия

Жиі ( ≥1/100 бастап <1/10 дейін)

бас ауруы

іш ауыруы, құсу, диарея, жүрек айнуы

аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, қанның сілтілі фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы

бөртпе

Жиі емес ( ≥1/1 000 бастап <1/100 дейін)

анемия

тәбеттің кемуі

ұйқышылдық, ұйқысыздық

құрысулар, парестезия, бас айналуы, дәм сезімінің бұрмалануы

вертиго

іш қатуы, диспепсия, іштің кебуі, ауыздың құрғауы

холестаз, сарғаю, билирубин концентрациясының жоғарылауы

дәрі-дәрмектік бөртпе *, есекжем, қышыну, қатты терлеу

миалгия

қатты қажу, өзін нашар сезіну, астения, қызба

* тұрақты дәрілік бөртпені қоса

Сирек ( ≥1/10 000 бастап <1/1 000 дейін)

агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

анафилаксиялық реакциялар

гиперхолестеринемия, гипертриглицеридмия, гипокалиемия

тремор

«пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардия, QT аралығының ұзаруы

бауыр жеткіліксіздігі, бауыр-жасуша некрозы, гепатит, бауыр жасушаларының зақымдануы

уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематоздық пустулез, эксфолиативтік дерматит, ангионевроздық ісіну, беттің ісінуі, алопеция

Жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде анықтау мүмкін емес:

• - эозинофилиямен және жүйелік көріністермен дәрілік бөртпе (DRESS-синдромы)
  
  
  
  Часто (от ≥1/100 до <
• 1/10)
  
  головная боль
  
  боль в животе, рвота, диарея, тошнота
  
  повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы крови
  
  сыпь
  
  Нечасто (от ≥1/1 000 до <
• 1/100)
  
  анемия
  
  снижение аппетита
  
  сонливость, бессонница
  
  судороги, парестезия, головокружение, извращение вкуса
  
  вертиго
  
  запор, диспепсия, вздутие живота, сухость во рту
  
  холестаз, желтуха, повышение концентрации билирубина
  
  лекарственная сыпь*, крапивница, зуд, повышенная потливость
  
  миалгия
  
  утомляемость, общее недомогание, астения, лихорадка
  
  *включая стойкую лекарственную эритему
  
  Редко (от ≥1/10 000 до <
• 1/1 000)
  
  агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения
  
  анафилактические реакции
  
  гиперхолестеринемия, гипертриглицеридмия, гипокалиемия
  
  тремор
  
  полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT
  
  печеночная недостаточность, печеночно-клеточный некроз, гепатит, повреждение клеток печени
  
  токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция
  
  Частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных):
  
  - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Жүктілік

Флуконазолды ≤ 150 мг-ға дейін жиынтық дозада қолдану кезінде жүктіліктің бірінші триместрінде ұрықтың жалпы даму кемістіктерінің көріну қаупінің ұлғаюы байқалмаған. Флуконазолды 150 мг-нан астам жиынтық дозада ішке қолдану тірек-қозғалыс аппаратының даму кемшіліктерінің аздап жоғарылау қаупімен байланысты екені байқалды.

Стандартты дозалар мен қысқа курстардағы флуконазолды жүктілік кезінде қатаң қажеттілік болмаса қолдануға болмайды.

Өмірге қауіп төндіретін инфекциялар жағдайларын қоспағанда, флуконазолды жоғары дозаларда және/немесе ұзақ курстарда жүктілік кезінде қолдануға болмайды

Бала емізу

Флуконазол емшек сүтіне еніп, қан плазмасына жақын концентрацияға жетеді. Флуконазолды 150 мг дозада бір рет қабылдағаннан кейін бала емізуді жалғастыруға болады. Флуконазолдың көп реттік немесе жоғары дозаларын қолданғанда бала емізу ұсынылмайды. Бала емізудің баланың дамуы мен жалпы денсаулығы үшін артықшылықтарын, Микосист препаратын анаға тағайындау қажеттілігін, сондай-ақ Микосист препаратын қолданумен немесе ананың ауруымен байланысты бала үшін барлық жағымсыз салдарларды ескеру қажет.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпалының ерекшеліктері

Пациенттерге флуконазолды қабылдау аясында бас айналудың немесе құрысудың ықтимал дамуы туралы ескерту және осындай симптомдар пайда болған кезде көлік құралдарын жүргізбеу және механизмдермен жұмыс істемеу ұсынылады.



Беременность

При применении флуконазола в суммарной дозе ≤ 150 мг в первом триместре беременности не отмечено увеличения общего риска развития пороков развития плода. Применение флуконазола внутрь в суммарной дозе свыше 150 мг было связано с небольшим повышенным риском развития пороков развития опорно-двигательного аппарата. Флуконазол в стандартных дохах и короткими курсами не должен применяться во время беременности без строгой необходимости.

Флуконазол в высоких дозах и/или длительными курсами не должен применяться во время беременности, за исключением случаев угрожающих жизни инфекций.

Грудное вскармливание

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций, близких к таковым в плазме крови. После однократного приема флуконазола в дозе 150 мг грудное вскармливание можно продолжать. При применении многократных или высоких доз флуконазола грудное вскармливание не рекомендуется. Необходимо соотнести преимущества грудного вскармливания для развития и общего здоровья ребенка, необходимость назначения препарата Микосист матери, а также принять во внимание все нежелательные последствия для ребенка, связанные с применением препарата Микосист или заболеванием матери.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможном развитии головокружения или судорог на фоне приема препарата Микосист и рекомендовать не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами при появлении таких симптомов.

Показания

Микосист препараты зең инфекцияларын емдеуге арналған.

Микосист ересектерде келесі ауруларды емдеу үшін қолданылады:

• • криптококктық менингит
• • кокцидиоидомикоз
• • инвазивтік кандидоз
• • шырышты қабықтардың кандидозы, соның ішінде, орофарингеальді кандидоз, өңеш кандидозы, кандидурия және тері мен шырышты қабықтардың созылмалы кандидозы
• • ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы (тіс протездерінен болған стоматит), егер, ауыз қуысы гигиенасын сақатау және жергілікті емдеуге арналған дәрілер жеткіліксіз болып табылған жағдайда
• • жедел немесе қайталанатын формадағы қынап кандидозында жергілікті ем қолданылмағанда
• • кандидоздық баланитте, егер жергілікті ем қолданылмаса
• • дерматомикоздар, соның ішінде, табан дерматомикозында, арқа дерматомикозында, шап дерматомикозында, кебектәрізді теміреткіде және тері кандидозында жүйелі емдеу көрсетілген жағдайда
• • тырнақ дерматофитиясы (онихомикоз), егер емдеуде басқа препараттар жарамсыз деп танылса

• • қайталану қаупі жоғары науқастардағы криптококтық менингиттің қайталануында
  
  • қайталану қаупі жоғары АИТВ жұқтырған пациенттерде орофарингеальді кандидоз және өңеш кандидозының қайталануында
  
  • қынап кандидозы бар пациенттерде өршулерінің (жылына 4 рет немесе одан көп өршуі) жиілігін азайту үшін
• • ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттерде кандидозды инфекциялардың алдын алу үшін (мысалы, химиотерапия алатын гемобластозбен ауыратын пациенттер немесе гемопоэздік бағаналық жасушаларын трансплантациялаған пациенттер)

• • криптококковый менингит
• • кокцидиоидомикоз
• • инвазивный кандидоз
• • кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз
• • хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта и местного лечения недостаточно
• • вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима
• • кандидозный баланит, когда местная терапия не применима
• • дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показана системная терапия
• • дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо

• • рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива
• • рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива
• • для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год)
• • для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, получающие химиотерапию, или пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований
• после получения результатов терапию необходимо скорректировать соответствующим образом.Следует учитывать официально утвержденные рекомендации по применению других противогрибковых средств

Противопоказания

Қолдануға болмайтын жағдайлар

әсер ететін затқа, құрылымы ұқсас азолды қосылыстарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық;

терфенадинмен бір мезгілде қабылдау (400 мг және одан асатын флуконазолдың бірнеше реттік дозаларын қолдану кезінде)

флуконазолды QT аралығын ұзартатын, P450 цитохромы (CYP) 3A4 арқылы метаболизденетін, цисаприд, астемизол, пимозид, хинидин және эритромицин сияқты препараттармен бірге қабылдау;

18 жасқа дейінгі балаларға (капсула құрамында бояғыш - индигокармин (E 132) болуына байланысты);

тұқым қуалайтын лактозаны, галактозаны көтере алмаушылық, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы синдромы.



Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу, азольным соединениям со сходной структурой или к любому из вспомогательных веществ;

одновременный прием с терфенадином (во время применения многократных доз флуконазола от 400 мг и выше);

совместный прием флуконазола с препаратами, удлиняющими интервал QT, которые метаболизируются посредством цитохрома P450 (CYP) 3A4, такие как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин;

детский возраст до 18 лет (в связи с содержанием в составе капсулы красителя - индигокармин (E 132));

наследственная непереносимость лактозы, галактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Лекарственное взаимодействие

Келесі дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Цизаприд:

• Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолданған кезде жүрек тарапынан жағымсыз құбылыстар
• соның ішінде «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардия байқалды

• 200 мг тәуліктік дозада флуконазолды қолданумен бір зерттеуде QTc аралығының ұзаруын анықтау мүмкін болмады.Флуконазолдың 400 және 800 мг тәуліктік дозалары бар тағы бір зерттеуде тәулігіне 400 мг және одан жоғары дозалардағы флуконазол онымен бір мезгілде қолданған кезде қан плазмасындағы терфенадин концентрациясын едәуір арттыратыны көрсетілген.Флуконазолды 400 мг және одан да көп дозаларда терфенадинмен бір мезгілде қолдануға болмайды.Флуконазолды тәулігіне кемінде 400 мг дозада және терфенадинді бір мезгілде қолдануды қатаң бақылаумен жүргізу қажет

• Флуконазолды астемизолмен бір мезгілде қолдану астемизол клиренсін төмендетуі мүмкін.Бұл қан плазмасындағы астемизол концентрациясының жоғарылауымен бірге жүреді
• бұл QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда - «пируэт» типіндегі полиморфты қарыншалық тахикардияның дамуына әкелуі мүмкін.Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды

• Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін.Қан плазмасындағы пимозид концентрациясының жоғарылауы, өз кезегінде, QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда - «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардияның дамуына әкелуі мүмкін.Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.Хинидин: Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін.Хинидинді қолдану QT аралығының ұзаруымен және сирек жағдайларда - «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардияның дамуымен қатар жүреді.Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.Эритромицин: Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылық әсерлердің (QT аралығының ұзаруы, «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардия) және соның салдарынан кенеттен жүректен болатын өлім қаупін арттыруы мүмкін.Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.Келесі дәрілік препараттармен бірге қолдануға ұсынылмайды.Галофантрин: Флуконазол CYP3A4 изоферментіне тежегіш әсеріне байланысты қан плазмасындағы галофантрин концентрациясын арттыруы мүмкін.Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылық әсерлердің (QT аралығының ұзаруы, «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардия) және соның салдарынан кенеттен жүректен болатын өлім қаупін арттыруы мүмкін.Бұл біріктірілімнен аулақ болу керек.Бір мезгілде қолданған кезде сақтық таныту керек.Амиодарон: Флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін.Флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болған кезде, әсіресе флуконазолды жоғары дозада (800 мг) тағайындаған кезде сақтық таныту керек.Келесі дәрілік препараттармен бірге қолдану сақтық танытуды және дозасын түзетуді қажет етеді
  
  Басқа дәрілік заттардың флуконазолға әсері
  
  Рифампицин: Флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың концентрация-уақыт қисығы (AUC) бойынша ауданының 25%-ға азаюына және оның жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына әкеледі.Рифампицинді бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде флуконазол дозасын арттырудың орындылығын қарау қажет.Өзара әрекеттесуді зерттеу флуконазолды тағаммен, циметидинмен, антацидтермен бір мезгілде қабылдаған кезде немесе сүйек майын трансплантациялауға дайындау кезінде денені толық сәулелендіргеннен кейін флуконазолды сіңіруі клиникалық маңызды бұзылмайтынын көрсетті.Гидрохлоротиазид: Фармакокинетикалық өзара іс-қимылды зерттеуде флуконазол алған дені сау еріктілерде гидрохлоротиазидті бір мезгілде бірнеше рет қабылдау қан плазмасындағы флуконазол концентрациясының 40%-ға артуына әкелді.Мұндай әсер ету дәрежесі бір мезгілде диуретиктерді қабылдайтын пациенттерде флуконазолды дозалау режимін өзгертуді қажет етпейді.Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға әсері
  
  Флуконазол Р450 (CYP) 2C9 және 3A4 цитохромы изоферменттерінің орташа тежегіші болып табылады.Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 изоферментінің қуатты тежегіші болып табылады.Төменде көрсетілген бақыланатын/дәлелденген өзара әрекеттесулерден басқа, флуконазолмен бір мезгілде қолданған кезде CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттерімен метаболизденетін басқа қосылыстардың қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылау қаупі бар.Осылайша, осы біріктірілімдерді қолданған кезде сақтық таныту қажет, ал пациенттер мұқият бақылауда болуы керек.Флуконазолдың ферменттерге тежегіш әсері ұзақ жартылай шығарылу кезеңіне байланысты оны қабылдауды тоқтатқаннан кейін 4-5 күн бойы сақталады.Алфентанил: Дені сау еріктілерде флуконазолды (400 мг) бір мезгілде қабылдағанда және альфентанилді вена ішіне енгізгенде (20 мкг/кг) AUC10 альфентанил CYP3A4 тежелуіне байланысты 2 есе өсті.Альфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді.Біріктірілген емнің басында және бір аптадан кейін 5-нортриптилин және/немесе S-амитриптилин концентрациясын анықтауға болады.Қажет болса, амитриптилин/нортриптилин дозасын түзету керек.Амфотерицин В: Иммундық жүйенің қалыпты және депрессиялық функциясы бар жұқпаланған тышқандарда флуконазол мен амфотерицинді бір мезгілде қолдану арқылы жүргізілген зерттеулер келесі нәтижелерді көрсетті: C.albicans тудырған жүйелік инфекцияларға аддитивті зеңге қарсы әсер аз, Cryptococcus neoformans тудырған бассүйек ішіндегі инфекция кезінде өзара әрекеттесудің болмауы және Aspergillus fumigatus тудырған жүйелік инфекция кезінде екі препараттың антагонизмі.Осы зерттеулер нәтижелерінің клиникалық маңызы анық емес.Антикоагулянттар: Азол қатарындағы басқа да зеңге қарсы препараттарды қолданған кездегідей, тіркеуден кейінгі кезеңде бір мезгілде флуконазол мен варфарин алатын пациенттерде протромбин уақытының ұзаруына байланысты қан кетулер (қанталаулар, мұрыннан, асқазан-ішектен қан кетулер, гематурия және мелена) байқалды.Флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданған кезде протромбин уақыты варфаринді метаболиздейтін CYP2C9 изоферментінің тежелуіне байланысты 2 есеге артты.Флуконазолмен бір мезгілде кумарин немесе индандион қатарының антикоагулянттарын алатын пациенттерде протромбин уақытын мұқият бақылау қажет.Антикоагулянттардың дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Бензодиазепиндер (әсер ету уақыты қысқа), мысалы, мидазолам, триазолам: Мидазоламды ішке қабылдағаннан кейін флуконазол мидазолам концентрациясын және оның психомоторлық әсерін едәуір арттырады.Флуконазолды 200 мг дозада және мидазоламды AUC ішіне 7,5 мг дозада бір мезгілде қабылдағанда және мидазоламның жартылай шығарылу кезеңі тиісінше 3,7 және 2,2 есе ұлғаяды.Флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада және триазоламды AUC ішіне 0,25 мг дозада бір мезгілде қабылдағанда және триазоламның жартылай шығарылу кезеңі тиісінше 4,4 және 2,3 есе ұлғаяды.Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда триазоламның шамалануы және әсер ету ұзақтығының артуы байқалады.Флуконазол қабылдайтын пациенттерде бензодиазепиндермен емдеу қажеттілігі кезінде бензодиазепиндердің дозасын төмендетудің орындылығын қарастыру қажет.Пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс.Карбамазепин: Флуконазол карбамазепиннің метаболизмін тежейді және оның қан сарысуындағы концентрациясын 30%-ға арттырады.Карбамазепиннің уытты әсерінің даму қаупі бар.Карбамазепин дозасын оның концентрациясының/әсерінің шамасына қарай түзету қажет болуы мүмкін.Кальций өзекшелерінің блокаторлары: Кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, израдипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 изоферментімен метаболизденеді.Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелік концентрациясын арттыруы мүмкін.Жағымсыз құбылыстарды уақтылы айқындау үшін тұрақты бақылау ұсынылады.Целекоксиб: Флуконазолды (тәулігіне 200 мг) және целекоксибті (200 мг) бір мезгілде қабылдаған кезде қан плазмасындағы целекоксибтің ең жоғары концентрациясы (Cmax) және AUC тиісінше 68% және 134%-ға артты.Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда целекоксиб дозасын екі есе төмендету қажет болуы мүмкін.Циклофосфамид: Циклофосфамидпен және флуконазолмен біріктірілген ем қан сарысуындағы билирубин мен креатинин концентрациясының жоғарылауына әкеледі.Бұл біріктірілімді қан сарысуындағы билирубин мен креатинин концентрациясының жоғарылау қаупін ескере отырып қолдануға болады.Фентанил: Фентанилдің флуконазолмен ықтимал әрекеттесуі салдарынан фентанилмен улануына байланысты бір өлім тіркелген.Сонымен қатар, сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген зерттеу флуконазолдың фентанилдің шығарылуын едәуір баяулататынын көрсетті.Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныс алу депрессиясына әкелуі мүмкін.Тыныс алу функциясын бәсеңдетудің ықтимал қаупіне байланысты пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс.Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері: Флуконазолды CYP3A4 (аторвастатин және симвастатин) немесе CYP2C9 (флувастатин) изоферментімен метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда миопатия мен рабдомиолиздің даму қаупі артады.Біріктірілген ем қажет болған жағдайда пациенттер миопатия және рабдомиолиз симптомдарын анықтау мақсатында бақылауда болуы тиіс
• сондай-ақ креатинфосфокиназа белсенділігін бақылау қажет.Креатинфосфокиназа белсенділігінің айқын жоғарылауы немесе миопатия/рабдомиолиз расталған/болжамды диагнозы кезінде ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен емдеуді тоқтату қажет.Ибрутиниб: Флуконазол сияқты CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіштері қан плазмасындағы ибрутиниб концентрациясын арттырады және уытты әсерлердің даму қаупін арттыруы мүмкін.Егер осы препараттарды біріктіріп қолдану қатаң қажет болса, тежегішті қабылдау кезеңінде ибрутиниб дозасын тәулігіне 1 рет 280 мг-ға дейін (2 капсула) төмендету және пациенттің клиникалық жағдайын қатаң бақылауды қамтамасыз ету керек.Ивакафтор: Цистикалық фиброз (CFTR) кезінде трансмембраналық өткізгіштік реттегіші ивакафтормен бір мезгілде қолдану ивакафтордың жүйелік концентрациясын 3 есе, ал гидроксиметиливакафторды (М1) - 1,9 есе арттырады.Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A изоферментінің орташа тежегіштерін бір мезгілде қабылдайтын пациенттерге ивакафтор дозасын тәулігіне 1 рет 150 мг-ға дейін төмендету ұсынылады.Олапариб: Флуконазол сияқты CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіштері қан плазмасындағы олапариб концентрациясын арттырады
• бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.Егер біріктірілген қолдану аса қажет болса, олапариб дозасын тәулігіне 2 рет 200 мг дейін төмендету керек.Иммун депрессанттары (яғни циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус):
  
  Циклоспорин: Флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC-ны едәуір арттырады.Флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада және циклоспоринді (тәулігіне 2,7 мг/кг) бір мезгілде қолдану кезеңінде циклоспориннің AUC 1,8 есе өсті.Егер циклоспорин дозасын оның концентрациясына байланысты төмендетсе, мұндай біріктірілімді қолдануға болады.Эверолимус: Флуконазол CYP3A4 изоферментін тежеу есебінен қан сарысуындағы эверолимус концентрациясын арттыруы мүмкін.Сиролимус: Флуконазол CYP3A4 изоферменті мен Р-гликопротеиннің тежелуіне байланысты сиролимустың метаболизмін тежеп, болжам бойынша қан плазмасындағы сиролимус концентрациясын арттырады.Бұл біріктірілімді оның әсеріне/концентрациясына байланысты сиролимус дозасын түзеткеннен кейін қолдануға болады.Такролимус: Флуконазол ішекте такролимустың метаболизмін қамтамасыз ететін CYP3A4 изоферментін басуға байланысты ішке қабылдау үшін такролимустың сарысулық концентрациясын 5 есеге арттыруы мүмкін.Такролимусты вена ішіне енгізген кезде маңызды фармакокинетикалық өзгерістер байқалмады.Такролимус концентрациясының жоғарылауы нефороуыттылық әсерге әкелуі мүмкін.Ішке қабылдау үшін такролимустың дозасын оның концентрациясына байланысты төмендету қажет.Лозартан: Флуконазол лозартанның оның белсенді метаболитіне (E-31 74) айналуын басады, ол II-ангиотензин рецепторларына антагонизммен байланысты әсерлердің басым бөлігінің дамуын негіздейді.Пациенттердегі қан қысымын үнемі бақылап отыру қажет.Метадон: Флуконазол қан сарысуындағы метадон концентрациясын арттыруы мүмкін.Метадон дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер: Флуконазолмен бір мезгілде тағайындалғанда флурбипрофен Cmax және AUC, тиісінше, 23% және 81% жоғарылаған.Осыған ұқсас сипатта флуконазол рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде тағайындалған тұста фармакологиялық белсенді изомер [S-(+)-ибупрофен] Cmax және AUC, тиісінше, 15% және 82% ұлғайған.Флуконазол CYP 2C9 қатысуымен метаболизденетін басқа ҚҚСД (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі әсерлерін арттыра алады.ҚҚСД-мен байланысты жағымсыз реакциялар мен уыттану құбылыстарына мұқият мониторинг жасаған жөн.ҚҚСД дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Фенитоин: Флуконазол бауырдағы фенитоин метаболизмін тежейді.Флуконазолды 200 мг дозада және фенитоинді вена ішіне 250 мг дозада бір мезгілде көп рет қолдану AUC24 фенитоиннің 75%-ға, ал ең төменгі концентрацияның 128%-ға артуына алып келді.Бір мезгілде қолданған кезде фенитоиннің уытты әсерін болдырмау үшін қан сарысуындағы фенитоин концентрациясын бақылау қажет.Преднизолон: Флуконазолмен үш айлық емдеуді тоқтатқаннан кейін преднизолон қабылдаған бауыр трансплантациясынан кейін пациентте бүйрек үсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі жағдайы сипатталған.Флуконазолды тоқтату CYP3A4 изоферментінің белсенділігін арттырды, бұл преднизолон метаболизмінің күшеюіне әкелді.Флуконазолмен және преднизолонмен ұзақ ем алатын пациенттер флуконазолды тоқтатқан кезде бүйрек үсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің белгілерін анықтау мақсатында мұқият бақылауда болуы тиіс.Рифабутин: Флуконазол қан сарысуындағы рифабутин концентрациясын арттырады, бұл рифабутиннің AUC 80% өсуіне әкеледі.Флуконазол мен рифабутинді бір мезгілде қабылдаған пациенттерде увеиттің дамуы туралы хабарламалар бар.Біріктірілген ем жүргізген кезде рифабутиннің уыттылық симптомдарын қадағалау қажет.Саквинавир: Флуконазол CYP3A4 изоферментімен жүзеге асырылатын бауырдағы саквинавирдің метаболизмінің бәсеңдеуіне және Р-гликопротеиннің тежелуіне байланысты саквинавирдің AUC және Cmax шамамен 50% және 55%-ға арттырады.Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесу зерттелмеген және айқын болуы мүмкін.Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Сульфонилмочевина препараттары: Дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген зерттеулерде флуконазол сульфонилмочевина препараттарының ішке қабылдау үшін жартылай шығарылу кезеңін ұзартатыны анықталды (мысалы, хлорпропамид, глибенкламиа, глипизид, толубутамид).Флуконазолмен бір мезгілде қолданған кезде қан глюкозасының деңгейін тұрақты бақылау және сульфонилмочевина препараттарының дозасын тиісінше төмендету ұсынылады.Теофиллин: Флуконазолды 14 күн ішінде 200 мг дозада қабылдау теофиллин плазмалық клиренсінің орташа жылдамдығының 18%-ға төмендеуіне әкелді.Теофиллинді жоғары дозаларда алатын немесе теофиллиннің уытты әсерінің даму қаупі жоғары пациенттер флуконазолды қабылдау аясында теофиллиннің уыттылық белгілерін анықтау үшін бақылауда болуы тиіс.Уытты әсер ету белгілерінің дамуымен емді түзету қажет.Тофацитиниб: Тофацитинибтің жүйелік концентрациясы тофацитинибті CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіштері және CYP2C19 изоферментінің қуатты тежегіштері болып табылатын препараттармен бір мезгілде қолданғанда артады (мысалы, флуконазол).Осылайша, егер ол осындай препараттармен бір мезгілде қолданылса, тофацитиниб дозасын тәулігіне 1 рет 5 мг-ға дейін төмендету ұсынылады.Толваптан: Толваптанның экспозициясы (AUC - 200%
• Cmax -80%) толваптанды CYP3A4 субстратымен, және флуконазолмен, CYP3A4 орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда анағұрлым артады.Осы кезде жанама әсерлердің даму жиілігі біршама арту қаупі бар, әсіресе, диурез жоғарылауы, дегидратация және жедел бүйрек жеткіліксіздігі.Бір мезгілде қолданғанда толваптанның дозасын қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес төмендету қажет және науқастың жағдайын толваптанды қолданумен байланысты жанама әсерлердің даму қаупінің көрінулерін жіті бақылау қажет

• Флуконазол қабіршөп алкалоидтарының концентрациясын арттыруы мүмкін (мысалы.және CYP3A4 изоферментінің тежелуіне байланысты болуы мүмкін нейроуыттылық белгілердің дамуына әкелуі мүмкін.А дәрумені: Толық транс-ретиноидты қышқылмен (А дәруменінің қышқыл түрі) және флуконазолмен біріктірілген ем қабылдаған пациентте мидың жалған ми ісігі түрінде орталық жүйке жүйесі (ОЖЖ) тарапынан жағымсыз құбылыстың дамуының бір жағдайының сипаттамасы бар.Флуконазол жойылғаннан кейін құбылыс жойылды.Бұл препараттарды біріктірілімде қолдануға болады
• бірақ ОЖЖ тарапынан жағымсыз құбылыстардың туындауы мүмкін екенін есте ұстау қажет.Вориконазол: CYP2C9
• CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттерінің тежегіші): Дені сау ер еріктіде вориконазолды (бірінші күні тәулігіне 2 рет 400 мг
• содан кейін 2
• 5 күн ішінде тәулігіне 2 рет 200 мг) және флуконазолды (бірінші күні 400 мг
• содан кейін 4 күн ішінде тәулігіне 1 рет 200 мг) бір мезгілде қабылдау Cmax және AUC вориконазолды орта есеппен тиісінше 57%-ға (90% ДИ 20-107 %) және 79%-ға (90% ДИ 40-128%) арттыруға әкелді.Вориконазол мен флуконазолдың дозасын және/немесе қабылдау жиілігін төмендету сипатталған әсерді жоюға әкелмеді.Вориконазолды флуконазолдан кейін бірден қолданған кезде вориконазолды қабылдаумен байланысты жағымсыз құбылыстарды бақылау ұсынылады.Зидовудин: Флуконазол ішу арқылы қабылданған зидовудин клиренсін шамамен 45% төмендету нәтижесінде зидовудин Cmax және AUC мәндерін
• тиісінше
• 84% және 74% арттырады.Флуконазолмен біріктірілген емдеу кезінде зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 128%-ға ұзарды.Осындай біріктірілім алатын пациенттер зидовудинге жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты қадағалауда болуы тиіс.Зидовудин дозаcын азайтудың орындылығын қарауға болады.Азитромицин: Флуконазол мен азитромицин арасында елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.Ішуге арналған контрацептивтік дәрілер: Флуконазолды 50 мг дозада қолдана отырып зерттеуде гормондар деңгейіне айтарлықтай әсер еткен жоқ
• ал флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада қабылдаған кезде этинил эстрадиол мен левоноргестрел AUC тиісінше 40% және 24%-ға артты.Осылайша
• осы дозаларда флуконазолды бірнеше рет қабылдау біріктірілген ішуге арналған контрацептивтік дәрілер тиімділігінің әсеріне ықпал етпейді

• При одновременном применении флуконазола и цизаприда отмечались нежелательные явления со стороны сердца, в том числе полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт».Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к значимому увеличению концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTc.Одновременный прием флуконазола и цизаприда противопоказан.Терфенадин: При применении флуконазола в суточной дозе 200 мг не удалось выявить удлинение интервала QTc.При применении флуконазола 400 и 800 мг в сутки было показано, что флуконазол в дозах 400 мг/сут и выше значимо увеличивает концентрацию терфенадина в плазме крови при одновременном применении с ним.Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более с терфенадином противопоказано.Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина необходимо проводить под строгим контролем.Астемизол: Одновременное применение флуконазола с астемизолом может снизить клиренс астемизола.Это сопровождается увеличением концентрации астемизола в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.Пимозид: Одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к угнетению метаболизма пимозида.Повышение концентрации пимозида в плазме крови, в свою очередь, может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.Хинидин: Одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к угнетению метаболизма хинидина.Применение хинидина сопровождается удлинением интервала QT и в редких случаях - развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.Эритромицин: Одновременное применение флуконазола и эритромицина может повысить риск кардиотоксических эффектов (удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.Одновременное применение со следующими лекарственными средствами не рекомендуется.Галофантрин: Флуконазол может увеличить концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибирующим действием на изофермент CYP3A4.Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повысить риск кардиотоксических эффектов (удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Следует избегать этой комбинации.Следует соблюдать осторожность при одновременном применении.Амиодарон: Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT.При необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при назначении флуконазола в высоких дозах (800 мг).Одновременное применение с перечисленными далее лекарственными средствами требует осторожности и коррекции дозы
  
  Влияние других лекарственных средств на флуконазол
  
  Рифампицин: Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению площади по кривой концентрация-время (AUC) флуконазола на 25 % и укорочению периода его полувыведения на 20 %.У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.При приеме флуконазола внутрь одновременно с пищей, циметидином, антацидами или после тотального облучения тела при подготовке к трансплантации костного мозга клинически значимого нарушения всасывания флуконазола не происходит.Гидрохлоротиазид: Одновременный многократный прием гидрохлоротиазида и флуконазола приводил к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %.Такая степень влияния не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.Влияние флуконазола на другие лекарственные средства
  
  Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 2C9 и 3A4.Флуконазол также является мощным ингибитором изофермента CYP2C19.Помимо наблюдаемых/доказанных взаимодействий, перечисленных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения концентрации в плазме крови других соединений, метаболизирующихся изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении этих комбинаций, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4‒5 дней после прекращения его приема в связи с длительным периодом полувыведения.Алфентанил: При одновременном приеме флуконазола (400 мг) и внутривенном введении алфентанила (20 мкг/кг) AUC10 алфентанила увеличивалась в 2 раза, вероятно, в связи с ингибированием CYP3A4.Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.Можно определить концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через одну неделю.При необходимости дозу амитриптилина/нортриптилина следует скорректировать.Амфотерицин В: При одновременном применении флуконазола и амфотерицина В отмечался небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C.albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus.Клиническое значение результатов этих исследований не ясно.Антикоагулянты: Как и при применении других противогрибковых препаратов азолового ряда наблюдались кровотечения (кровоподтеки, носовые, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в связи с удлинением протромбинового времени у пациентов, одновременно получающих флуконазол и варфарин.При одновременном применении флуконазола и варфарина протромбиновое время увеличивалось в 2 раза, вероятно, в связи с ингибированием изофермента CYP2C9, метаболизирующего варфарин.У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового или индандионового ряда одновременно с флуконазолом, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время.Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.Бензодиазепины (короткого действия), например, мидазолам, триазолам: После приема мидазолама внутрь флуконазол существенно увеличивал концентрацию мидазолама и его психомоторные эффекты.При одновременном приеме флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг внутрь AUC и период полувыведения мидазолама увеличивались в 3,7 и 2,2 раза, соответственно.При одновременном приеме флуконазола в дозе 200 мг в сутки и триазолама в дозе 0,25 мг внутрь AUC и период полувыведения триазолама увеличивались в 4,4 и 2,3 раза, соответственно.При одновременном применении с флуконазолом наблюдаются потенцирование и увеличение продолжительности действия триазолама.При необходимости терапии бензодиазепинами у пациентов, принимающих флуконазол, необходимо рассмотреть целесообразность снижения дозы бензодиазепинов.Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.Карбамазепин: Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и увеличивает его концентрацию в сыворотке крови на 30 %.Существует риск развития токсического действия карбамазепина.Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от величины его концентрации/эффекта.Блокаторы кальциевых каналов: Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, израдипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4.Флуконазол может увеличивать системную концентрацию антагонистов кальциевых каналов.Рекомендуется регулярный контроль для своевременного выявления нежелательных явлений.Целекоксиб: При одновременном приеме флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и AUC целекоксиба увеличивались на 68 % и 134 %, соответственно.При одновременном применении с флуконазолом может потребоваться снижение дозы целекоксиба в два раза.Циклофосфамид: Комбинированная терапия циклофосфамидом и флуконазолом приводит к повышению концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.Эту комбинацию можно применять с учетом риска повышения концентраций билирубина и креатинина в сыворотке крови.Фентанил: Зарегистрирован один летальный исход в связи с отравлением фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила с флуконазолом.Более того, было показано, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила.Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания.В связи с потенциальным риском угнетения дыхательной функции пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.Может потребоваться коррекция дозы фентанила.Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: При одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин) или CYP2C9 (флувастатин), увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза.При необходимости комбинированной терапии пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза
• также необходимо контролировать активность креатинфосфокиназы.При выраженном повышении активности креатинфосфокиназы или подтвержденном/предполагаемом диагнозе миопатии/рабдомиолиза терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы необходимо прекратить.Ибрутиниб: Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию ибрутиниба в плазме крови и могут повысить риск развития токсических эффектов.Если комбинированное применение этих препаратов строго необходимо, следует снизить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (2 капсулы) на период приема ингибитора и обеспечить строгий контроль клинического состояния пациента.Ивакафтор: Одновременное применение с ивакафтором, стимулятором регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), увеличивает системную концентрацию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (М1) - в 1,9 раза.Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизить дозу ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.Олапариб: Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию олапариба в плазме крови
• одновременное применение не рекомендуется.Если сочетанное применение крайне необходимо, следует снизить дозу олапариба до 200 мг 2 раза в сутки.Иммунодепрессанты (т.е.циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):
  
  Циклоспорин: Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина.В период одновременного применения флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина (2,7 мг/кг/сут) AUC циклоспорина возрастала в 1,8 раза.Такую комбинацию можно применять, если снизить дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.Эверолимус: Флуконазол может увеличить концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет ингибирования изофермента CYP3A4.Сиролимус: Флуконазол увеличивает концентрацию сиролимуса в плазме крови, предположительно, подавляя метаболизм сиролимуса в связи с ингибированием изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.Данную комбинацию можно применять после коррекции дозы сиролимуса в зависимости от его эффекта/концентрации.Такролимус: Флуконазол может увеличивать сывороточную концентрацию такролимуса для приема внутрь в 5 раз в связи с подавлением изофермента CYP3A4, который обеспечивает метаболизм такролимуса в кишечнике.При внутривенном введении такролимуса значимых фармакокинетических изменений не наблюдалось.Повышение концентрации такролимуса может привести к нефоротоксическому эффекту.Дозу такролимуса для приема внутрь необходимо снизить в зависимости от его концентрации.Лозартан: Флуконазол подавляет трансформацию лозартана в его активный метаболит (E-31 74), который обуславливает развитие большей части эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II.Необходимо регулярно контролировать артериальное давление у пациентов.Метадон: Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови.Может потребоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты: По сравнению с применением в виде монотерапии, Cmax и AUC флурбипрофена при одновременном приеме с флуконазолом увеличивались на 23 % и 81 %, соответственно.Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофена] повышались на 15 % и 82 %, соответственно, при одновременном приеме флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).Флуконазол может увеличивать системные концентрации других НПВП, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (напр., напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендуется регулярный контроль нежелательных явлений и токсичности НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП.Фенитоин: Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени.Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно вызывало повышение AUC24 фенитоина на 75 %, а минимальную концентрацию - на 128 %.При одновременном применении необходимо контролировать концентрацию фенитоина в сыворотке крови во избежание токсического действия фенитоина.Преднизолон: Описан случай острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени, принимавшего преднизолон, после отмены трехмесячной терапии флуконазолом.Предположительно, отмена флуконазола вызвала повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизолона.Пациенты, получающие длительную терапию флуконазолом и преднизолоном, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков недостаточности коры надпочечников при отмене флуконазола.Рифабутин: Флуконазол увеличивает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, приводя к росту AUC рифабутина на 80 %.Имеются сообщения о развитии увеита у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и рифабутин.При проведении комбинированной терапии необходимо отслеживать симптомы токсичности рифабутина.Саквинавир: Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50 % и 55 %, соответственно, в связи с подавлением метаболизма саквинавира в печени, осуществляемого изоферментом CYP3A4, и ингибированием Р-гликопротеина.Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не описано и может быть более выраженным.Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.Препараты сульфонилмочевины: Флуконазол удлиняет период полувыведения препаратов сульфонилмочевины для приема внутрь (напр., хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида).При одновременном применении с флуконазолом рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы крови и соответствующее снижение дозы препаратов сульфонилмочевины.Теофиллин: Прием флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводил к снижению средней скорости плазменного клиренса теофиллина на 18 %.Пациенты, получающие теофиллин в высоких дозах или имеющие повышенный риск развития токсического действия теофиллина, должны находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности теофиллина на фоне приема флуконазола.При развитии признаков токсического действия необходимо скорректировать терапию.Тофацитиниб: Системная концентрация тофацитиниба возрастает при применении тофацитиниба одновременно с препаратами, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (напр., флуконазол).Таким образом, рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки, если он применяется одновременно с такими препаратами.Толваптан: Экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200%
• Cmax на 80%) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола, умеренного ингибитора CYP3A4.При этом существует риск значительного увеличения частоты развития нежелательных реакций, в частности таких как, повышенный диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность.При одновременном применении следует снизить дозу толваптана согласно инструкции по применению и тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с приемом толваптана.Алкалоиды барвинка: Флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (напр., винкристина и винбластина) в плазме крови и приводить к развитию признаков нейротоксичности, вероятно, в связи с ингибированием изофермента CYP3A4.Витамин А: Имеется описание одного случая развития нежелательного явления со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдоопухоли головного мозга у пациента, получавшего комбинированную терапию полностью тр?